Enasidenib para o tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária com uma mutação IDH2

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter LMA com uma mutação IDH2 identificada a partir de uma amostra de sangue periférico ou medula óssea no momento do diagnóstico e/ou doença recidivante/refratária

• O paciente deve ter avaliação da medula óssea (aspiração ou biópsia) com > 5% de blastos leucêmicos por morfologia e/ou citometria de fluxo em pelo menos um dos seguintes cenários clínicos:

  • Segunda ou maior recidiva após quimioterapia ou transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
  • Refratário após >= 2 tentativas de terapia de indução

• Pacientes com recaída

  • Não deve ter recebido terapia de reindução anterior para esta recaída
  • Cada bloco de quimioterapia (isto é, citarabina, daunorrubicina e etoposido [ADE], citarabina e mitoxantrona [MA]) é uma tentativa separada de reindução
  • A infusão de linfócitos doadores (DLI) é considerada uma tentativa de reindução

• pacientes refratários

  • Cada tentativa de terapia de indução pode incluir até dois ciclos de quimioterapia
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• A avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por leucemia durante a triagem de elegibilidade. Caso um paciente tenha status de CNS2 ou CNS3 por CSF antes da triagem de elegibilidade, o paciente pode receber quimioterapia intratecal > 72 horas antes de iniciar o medicamento do estudo. O status do CNS1 deve ser estabelecido antes de iniciar o medicamento do estudo

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição

    • >= 14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica com exceção da hidroxiureia. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior. NOTA: A citorredução com hidroxiureia deve ser descontinuada >= 24 horas antes do início da terapia de protocolo
    • A quimioterapia intratecal deve ser concluída >= 72 horas antes do início do primeiro ciclo de tratamento
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador da pesquisa do estudo
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo DLI ou infusão de reforço:

      • >= 60 dias após a infusão para transplante de medula óssea ou células-tronco e
      • >= 4 semanas após a infusão para qualquer infusão de células-tronco, incluindo DLI ou infusão de reforço
      • Não deve haver evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 42 dias
  • Terapia celular: >= 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • XRT/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (MO)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131I-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Limitações específicas do estudo sobre terapia anterior: agentes experimentais de moléculas pequenas: >= 14 dias ou > 5 meias-vidas devem ter decorrido desde a última dose do agente, o que for maior
• Contagem de plaquetas >= 20.000/mm^3 (pode receber transfusões de plaquetas). Esses pacientes não devem ser refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL no início do estudo (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo [TFG] >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

    • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino e feminino)
    • 6 a < 10 anos: 1 (masculino e feminino)
    • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino e feminino)
    • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino); 1.4 (feminino
    • >= 16 anos: 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 225 U/L. Para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50% por ecocardiograma

• Requisitos regulamentares

  • Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legais autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
  • Todos os requisitos institucionais, Food and Drug Administration (FDA) e National Cancer Institute (NCI) para estudos em humanos devem ser atendidos

Critério de exclusão:

• LMA associada à síndrome de Down ou t(15;17) não é elegível para estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante a terapia do estudo e por 4 meses após a última dose de enasidenibe. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. Não se sabe se o enasidenib está presente no leite materno. A amamentação não é recomendada durante a terapia ou por pelo menos 30 dias após a última dose de enasidenibe

• Medicamentos concomitantes:

  • Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido >= 14 dias desde a última dose de corticosteroide. O uso de corticosteróides para controlar o efeito colateral da síndrome de diferenciação associada ao inibidor de IDH (IDH-DS) é permitido no estudo
  • Medicamentos em investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis
  • Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis (exceto pacientes com leucemia recebendo hidroxiureia, que pode ser continuado até 24 horas antes do início da terapia de protocolo; o uso de hidroxiureia para controlar o efeito colateral da IDH -DS, é permitido no estudo)
  • Agentes anti-GVHD pós-transplante: Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo

• Os doentes devem ser capazes de engolir os comprimidos intactos inteiros.

  • Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do enasidenibe não são elegíveis.
  • Pacientes com exposição prévia a enasidenib ou outro inibidor de IDH2 não são elegíveis.

  • Os pacientes que tomam os seguintes medicamentos serão excluídos da entrada no estudo, a menos que esses medicamentos sejam descontinuados ou os pacientes sejam transferidos para uma alternativa clinicamente aceitável > 5 meias-vidas antes da primeira dose de enasidenibe.

    • Drogas com uma faixa terapêutica estreita que são substratos sensíveis das seguintes enzimas do citocromo P450 (CYP): CYP2C8 (por exemplo, paclitaxel), 2C9 (por exemplo fenitoína e varfarina), 2C19 (p. s-mefenitoína), 2D6 (por exemplo tioridazina) e 1A2 (por exemplo teofilina e tizanidina).
    • Proteína resistente ao câncer de mama (BCRP) substrato sensível ao transportador rosuvastatina

• Pacientes com as seguintes complicações de leucemia não são elegíveis para este estudo:

  • Nenhuma quimioterapia intratecal é permitida no estudo. Antes da inscrição no estudo, a avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) só é necessária se houver suspeita clínica de leucemia do SNC. Sinais clínicos de leucemia do SNC (como paralisia do nervo facial, envolvimento cerebral/ocular ou síndrome hipotalâmica) não são elegíveis para este estudo
  • Complicações graves e imediatamente fatais da leucemia, incluindo sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada
• Infecção: Pacientes com infecção não controlada ou pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou hepatite B ou C ativa não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis