Enasidenib zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit einer IDH2-Mutation

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss AML mit einer IDH2-Mutation haben, die aus einer peripheren Blut- oder Knochenmarkprobe zum Zeitpunkt der Diagnose und/oder einer rezidivierten/refraktären Erkrankung identifiziert wurde

• Der Patient muss eine Knochenmarkuntersuchung (Aspiration oder Biopsie) mit > 5 % Leukämieblasten durch Morphologie und/oder Durchflusszytometrie in mindestens einem der folgenden klinischen Szenarien haben:

  • Zweiter oder größerer Rückfall nach Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT)
  • Refraktär nach >= 2 Induktionstherapieversuchen

• Rückfallpatienten

  • Für diesen Rückfall darf keine vorherige Reinduktionstherapie erhalten worden sein
  • Jeder Chemotherapieblock (d. h. Cytarabin, Daunorubicin und Etoposid [ADE], Cytarabin und Mitoxantron [MA]) ist ein separater Reinduktionsversuch
  • Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) gilt als Reinduktionsversuch

• Refraktäre Patienten

  • Jeder Versuch einer Induktionstherapie kann bis zu zwei Chemotherapiezyklen umfassen
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ist nur erforderlich, wenn während des Eignungsscreenings ein klinischer Verdacht auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch Leukämie besteht. Sollte bei einem Patienten durch CSF vor dem Eignungsscreening festgestellt werden, dass er einen CNS2- oder CNS3-Status hat, kann der Patient > 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation eine intrathekale Chemotherapie erhalten. Der CNS1-Status muss vor Beginn der Studienmedikation festgestellt werden

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind. Die Dauer dieser Pause ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen

    • >= 14 Tage müssen nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff vergangen sein. Darüber hinaus müssen sich die Patienten vollständig von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben. HINWEIS: Die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff muss >= 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen werden
    • Die intrathekale Chemotherapie muss >= 72 Stunden vor Beginn des ersten Behandlungszyklus abgeschlossen sein
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit reduzierter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC]): >= 7 Tage nach der letzten Wirkstoffdosis. Die Dauer dieser Pause ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieser Pause ist mit dem Studiengangsleiter und dem Studienforschungskoordinator abzustimmen
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede Stammzellinfusion, einschließlich DLI oder Boost-Infusion:

      • >= 60 Tage nach der Infusion für eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation und
      • >= 4 Wochen nach der Infusion für jede Stammzellinfusion, einschließlich DLI oder Boost-Infusion
      • Es darf kein Nachweis einer Graft-versus-Host-Disease (GVHD) vorliegen
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 42 Tage
  • Zelltherapie: >= 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • XRT/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131I-Metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Studienspezifische Einschränkungen der Vortherapie: niedermolekulare Prüfsubstanzen: >= 14 Tage oder > 5 Halbwertszeiten müssen seit der letzten Dosis der Substanz verstrichen sein, je nachdem, welcher Wert größer ist
• Thrombozytenzahl >= 20.000/mm^3 (kann Thrombozytentransfusionen erhalten). Diese Patienten dürfen nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen sein
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate [GFR] >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

    • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich und weiblich)
    • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich und weiblich)
    • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich und weiblich)
    • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich); 1,4 (weiblich
    • >= 16 Jahre: 1,7 (männlich); 1.4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 225 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l
• Serumalbumin >= 2 g/dl
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von >= 50 % im Echokardiogramm

• Regulatorischen Anforderungen

  • Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
  • Alle Anforderungen der Institution, der Food and Drug Administration (FDA) und des National Cancer Institute (NCI) für Humanstudien müssen erfüllt werden

Ausschlusskriterien:

• AML im Zusammenhang mit Down-Syndrom oder t(15;17) ist nicht für Studien geeignet
• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studientherapie und für 4 Monate nach der letzten Enasidenib-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung. Es ist nicht bekannt, ob Enasidenib in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während der Therapie oder für mindestens 30 Tage nach der letzten Enasidenib-Dosis nicht empfohlen

• Begleitmedikation:

  • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein. Die Verwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenwirkung des IDH-Hemmer-assoziierten Differenzierungssyndroms (IDH-DS) ist in der Studie erlaubt
  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet (außer Leukämiepatienten, die Hydroxyurea erhalten, die bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden können; die Verwendung von Hydroxyurea zur Behandlung der Nebenwirkung von IDH -DS, ist im Studium zugelassen)
  • Anti-GVHD-Mittel nach der Transplantation: Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Mittel zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet

• Die Patienten müssen in der Lage sein, intakte Tabletten im Ganzen zu schlucken.

  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Enasidenib sind nicht geeignet.
  • Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Enasidenib oder einem anderen IDH2-Hemmer sind nicht teilnahmeberechtigt.

  • Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, es sei denn, diese Medikamente werden abgesetzt oder die Patienten werden > 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis von Enasidenib auf eine medizinisch akzeptable Alternative umgestellt.

    • Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die sensitive Substrate der folgenden Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme sind: CYP2C8 (z. Paclitaxel), 2C9 (z. B. Phenytoin und Warfarin), 2C19 (z. B. s-Mephenytoin), 2D6 (z. B. Thioridazin) und 1A2 (z.B. Theophyllin und Tizanidin).
    • Breast Cancer Resistent Protein (BCRP) Transporter-sensitives Substrat Rosuvastatin

• Patienten mit den folgenden Leukämiekomplikationen sind für diese Studie nicht geeignet:

  • Während der Studie ist keine intrathekale Chemotherapie erlaubt. Vor der Aufnahme in die Studie ist eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nur erforderlich, wenn ein klinischer Verdacht auf ZNS-Leukämie besteht. Klinische Anzeichen einer ZNS-Leukämie (wie Fazialisparese, Gehirn-/Augenbeteiligung oder Hypothalamus-Syndrom) sind für diese Studie nicht geeignet
  • Unmittelbar lebensbedrohliche, schwere Komplikationen einer Leukämie, einschließlich unkontrollierter Blutungen, Pneumonie mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierter intravasaler Gerinnung
• Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion oder Patienten mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt