Эназидениб для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH2

Критерии включения:

• Пациент должен иметь ОМЛ с мутацией IDH2, выявленной в образце периферической крови или костного мозга на момент постановки диагноза и/или рецидивом/рефрактерным заболеванием.

• У пациента должна быть оценка костного мозга (аспирация или биопсия) с > 5% лейкемических бластов по морфологии и/или проточной цитометрии по крайней мере в одном из следующих клинических сценариев:

  • Второй или больший рецидив после химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
  • Рефрактерный после >= 2 попыток индукционной терапии

• Пациенты с рецидивом

  • Не должно быть предшествующей реиндукционной терапии для этого рецидива
  • Каждый блок химиотерапии (например, цитарабин, даунорубицин и этопозид [ADE], цитарабин и митоксантрон [MA]) представляет собой отдельную попытку повторной индукции
  • Инфузия донорских лимфоцитов (DLI) считается попыткой повторной индукции

• Рефрактерные пациенты

  • Каждая попытка индукционной терапии может включать до двух курсов химиотерапии.
• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Оценка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) требуется только в случае клинического подозрения на поражение центральной нервной системы (ЦНС) лейкемией во время скрининга приемлемости. Если до скрининга приемлемости у пациента обнаруживается статус ЦНС2 или ЦНС3 с помощью ЦСЖ, пациент может получить интратекальную химиотерапию > 72 часов до начала приема исследуемого препарата. Статус CNS1 должен быть установлен до начала исследования препарата.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. Если по истечении требуемого периода времени соблюдены числовые критерии приемлемости, например, критерии анализа крови, пациент считается полностью выздоровевшим.

  • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, которые, как известно, обладают миелосупрессивным действием. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.

    • >= 14 дней должно пройти после завершения другой цитотоксической терапии, за исключением гидроксимочевины. Кроме того, пациенты должны полностью восстановиться после всех острых токсических эффектов предшествующей терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Циторедукция гидроксимочевиной должна быть прекращена >= за 24 часа до начала протокольной терапии.
    • Интратекальная химиотерапия должна быть завершена >= 72 часов до начала первого цикла лечения.
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со снижением количества тромбоцитов или абсолютного числа нейтрофилов [ЧЧН]): >= 7 дней после последней дозы агента. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.
  • Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
  • Кортикостероиды: если они используются для коррекции иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
  • Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с руководителем исследования и координатором исследования.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)

  • Инфузии стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]):

    • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток, или любая инфузия стволовых клеток, включая DLI или буст-инфузию:

      • >= 60 дней после пересадки костного мозга или стволовых клеток и
      • >= 4 недели после инфузии для любой инфузии стволовых клеток, включая DLI или бустерную инфузию
      • Не должно быть признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая буст-инфузию: >= 42 дня
  • Клеточная терапия: >= 42 дня после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
  • XRT/облучение внешним пучком, включая протоны: >= 14 дней после локальной XRT; >= 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной XRT или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
  • Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой, 131I-метайодбензилгуанидин [МИБГ]): >= 42 дня после системного введения радиофармацевтической терапии
  • Специфические для исследования ограничения предшествующей терапии: низкомолекулярные исследуемые агенты: >= 14 дней или > 5 периодов полувыведения должны пройти с момента последней дозы агента, в зависимости от того, что больше
• Количество тромбоцитов >= 20 000/мм^3 (можно переливание тромбоцитов). Не должно быть известно, что эти пациенты рефрактерны к переливанию эритроцитов или тромбоцитов.
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл на исходном уровне (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитов])

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст: Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

    • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины и женщины)
    • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина и женщина)
    • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины и женщины)
    • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины); 1,4 (женский
    • >= 16 лет: 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 225 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Фракция выброса левого желудочка >= 50% по эхокардиограмме

• Нормативные требования

  • Все пациенты и/или их родители или законные уполномоченные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • Все требования учреждения, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Национального института рака (NCI) в отношении исследований на людях должны быть выполнены.

Критерий исключения:

• ОМЛ, связанный с синдромом Дауна или t(15;17), не подходит для исследования.
• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не дали согласия на использование эффективного метода контрацепции в течение всего периода исследуемой терапии и в течение 4 месяцев после приема последней дозы энасидениба. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью. Неизвестно, присутствует ли эназидениб в грудном молоке. Грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии или в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы эназидениба.

• Сопутствующие лекарства:

  • Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения, не имеют права. Если препарат используется для коррекции нежелательных явлений со стороны иммунной системы, связанных с предшествующей терапией, с момента введения последней дозы кортикостероида должно пройти >= 14 дней. Использование кортикостероидов для лечения побочного эффекта синдрома дифференцировки, связанного с ингибитором ИДГ (ИДГ-ДС), разрешено в исследовании.
  • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не подходят.
  • Противораковые средства: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые средства, не подходят (за исключением пациентов с лейкемией, получающих гидроксимочевину, прием которых можно продолжать за 24 часа до начала терапии по протоколу; использование гидроксимочевины для лечения побочного эффекта ИДГ). -ДС, допускается на учебу)
  • Агенты против РТПХ после трансплантации: пациенты, которые получают циклоспорин, такролимус или другие агенты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не имеют права на участие в этом исследовании.

• Пациенты должны иметь возможность проглатывать неповрежденные таблетки целиком.

  • Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из компонентов энасидениба не подходят.
  • Пациенты, ранее принимавшие эназидениб или другой ингибитор IDH2, не подходят.

  • Пациенты, принимающие следующие препараты, будут исключены из участия в исследовании, если только эти препараты не будут прекращены или пациенты не будут переведены на приемлемую с медицинской точки зрения альтернативу за > 5 периодов полувыведения до первой дозы эназидениба.

    • Препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются чувствительными субстратами следующих ферментов цитохрома P450 (CYP): CYP2C8 (например, паклитаксел), 2C9 (например, фенитоин и варфарин), 2C19 (например, s-мефенитоин), 2D6 (например, тиоридазин) и 1А2 (например, теофиллин и тизанидин).
    • Субстрат, чувствительный к транспортеру белка, устойчивого к раку молочной железы (BCRP), розувастатин

• Пациенты со следующими осложнениями лейкемии не имеют права на участие в этом испытании:

  • Интратекальная химиотерапия во время исследования запрещена. Перед включением в исследование оценка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) требуется только в том случае, если есть клиническое подозрение на лейкемию ЦНС. Клинические признаки лейкемии ЦНС (такие как паралич лицевого нерва, поражение головного мозга/глаз или гипоталамический синдром) не подходят для этого исследования.
  • Непосредственно опасные для жизни тяжелые осложнения лейкемии, включая неконтролируемое кровотечение, пневмонию с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией или пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом B или C не имеют права.
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.