Enazydenib w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową z mutacją IDH2

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć AML z mutacją IDH2 zidentyfikowaną w próbce krwi obwodowej lub szpiku kostnego w momencie rozpoznania i/lub nawrotową/oporną na leczenie chorobą

• Pacjent musi mieć ocenę szpiku kostnego (aspiracja lub biopsja) z > 5% blastów białaczkowych na podstawie morfologii i/lub cytometrii przepływowej w co najmniej jednym z następujących scenariuszy klinicznych:

  • Drugi lub większy nawrót choroby po chemioterapii lub przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)
  • Oporny po >= 2 próbach terapii indukcyjnej

• Pacjenci z nawrotem choroby

  • Nie może otrzymać wcześniejszej terapii reindukcyjnej z powodu tego nawrotu
  • Każdy blok chemioterapii (tj. cytarabiny, daunorubicyny i etopozydu [ADE], cytarabiny i mitoksantronu [MA]) jest osobną próbą ponownej indukcji
  • Infuzja limfocytów dawcy (DLI) jest uważana za próbę ponownej indukcji

• Pacjenci oporni na leczenie

  • Każda próba terapii indukcyjnej może obejmować do dwóch cykli chemioterapii
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów = < 16 lat. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) jest wymagana tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę podczas badania kwalifikacyjnego. Jeśli przed badaniem przesiewowym zostanie stwierdzony stan CNS2 lub CNS3 pacjenta, pacjent może otrzymać chemioterapię dokanałową > 72 godziny przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Stan CNS1 należy ustalić przed rozpoczęciem stosowania badanego leku

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikacji, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne. Czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją

    • >= Musi upłynąć 14 dni od zakończenia innej terapii cytotoksycznej z wyjątkiem hydroksymocznika. Ponadto pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii. UWAGA: Cytoredukcję hydroksymocznikiem należy przerwać >= 24 godziny przed rozpoczęciem protokołu terapii
    • Chemioterapię dooponową należy zakończyć >= 72 godziny przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= 7 dni po ostatniej dawce leku. Czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastymu) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem studiów i koordynatorem badań naukowych
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniowania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym DLI lub infuzja przypominająca:

      • >= 60 dni po infuzji szpiku kostnego lub przeszczepu komórek macierzystych i
      • >= 4 tygodnie po infuzji w przypadku dowolnej infuzji komórek macierzystych, w tym DLI lub infuzji przypominającej
      • Nie może być żadnych dowodów na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • XRT/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni po miejscowym XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, 131I-metajodobenzyloguanidyna [MIBG]): >= 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Specyficzne dla badania ograniczenia dotyczące wcześniejszej terapii: badane leki małocząsteczkowe: >= 14 dni lub > 5 okresów półtrwania musi upłynąć od ostatniej dawki leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Liczba płytek krwi >= 20 000/mm^3 (może otrzymać transfuzję płytek krwi). Pacjenci ci nie mogą być oporni na transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl na początku badania (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])

• Klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji kłębuszkowej radioizotopowej [GFR] >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

    • 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyźni i kobiety)
    • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna i kobieta)
    • 10 do < 13 lat: 1,2 (mężczyźni i kobiety)
    • 13 do < 16 lat: 1,5 (mężczyzna); 1,4 (kobieta
    • >= 16 lat: 1,7 (mężczyzna); 1,4 (kobieta)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 225 j./l. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L
• Albumina surowicy >= 2 g/dl
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 50% w badaniu echokardiograficznym

• Wymogi regulacyjne

  • Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub upoważnieni przedstawiciele prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
  • Wszystkie wymagania instytucjonalne, Food and Drug Administration (FDA) i National Cancer Institute (NCI) dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione

Kryteria wyłączenia:

• AML związana z zespołem Downa lub t(15;17) nie kwalifikuje się do badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badanej terapii i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki enasydenibu. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Nie wiadomo, czy enazydenib przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie leczenia lub przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki enasydenibu

• Leki towarzyszące:

  • Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musiało upłynąć >= 14 dni. Stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania skutków ubocznych zespołu różnicowania związanego z inhibitorem IDH (IDH-DS) jest dozwolone w badaniu
  • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
  • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się (z wyjątkiem pacjentów z białaczką otrzymujących hydroksymocznik, który można kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem; stosowanie hydroksymocznika w celu opanowania skutków ubocznych IDH -DS, jest dozwolone na studiach)
  • Leki przeciw GVHD po przeszczepie: Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania

• Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone tabletki w całości.

  • Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników enasidenibu nie kwalifikują się.
  • Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na enasidenib lub inny inhibitor IDH2 nie kwalifikują się.

  • Pacjenci przyjmujący następujące leki zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, chyba że leki te zostaną przerwane lub pacjenci zostaną przeniesieni na medycznie akceptowalną alternatywę > 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką enasidenibu.

    • Leki o wąskim zakresie terapeutycznym, które są wrażliwymi substratami następujących enzymów cytochromu P450 (CYP): CYP2C8 (np. paklitaksel), 2C9 (np. fenytoina i warfaryna), 2C19 (np. s-mefenytoina), 2D6 (np. tiorydazyna) i 1A2 (np. teofilina i tyzanidyna).
    • Substrat rozuwastatyny wrażliwy na transporter białka opornego na raka piersi (BCRP).

• Pacjenci z następującymi powikłaniami białaczkowymi nie kwalifikują się do tego badania:

  • Podczas badania nie jest dozwolona chemioterapia dokanałowa. Przed włączeniem do badania ocena płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) jest wymagana tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie białaczki OUN. Objawy kliniczne białaczki OUN (takie jak porażenie nerwu twarzowego, zajęcie mózgu/oka lub zespół podwzgórza) nie kwalifikują się do tego badania
  • Bezpośrednio zagrażające życiu, ciężkie powikłania białaczki, w tym niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
• Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją lub pacjenci ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się