Enasidenib voor de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie met een IDH2-mutatie

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet AML hebben met een IDH2-mutatie geïdentificeerd uit een perifeer bloed- of beenmergmonster op het moment van diagnose en/of recidiverende/refractaire ziekte

• De patiënt moet een beenmergonderzoek ondergaan (aspiratie of biopsie) met > 5% leukemische blasten door middel van morfologie en/of flowcytometrie in ten minste een van de volgende klinische scenario's:

  • Tweede of grotere terugval na chemotherapie of hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)
  • Refractair na >= 2 pogingen tot inductietherapie

• Teruggevallen patiënten

  • Mag geen eerdere re-inductietherapie hebben gekregen voor deze terugval
  • Elk blok chemotherapie (d.w.z. cytarabine, daunorubicine en etoposide [ADE], cytarabine en mitoxantron [MA]) is een afzonderlijke herinductiepoging
  • Donorlymfocyteninfusie (DLI) wordt beschouwd als een poging tot herinductie

• Refractaire patiënten

  • Elke poging tot inductietherapie kan maximaal twee chemotherapiekuren omvatten
• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven
• Evaluatie van cerebrospinale vloeistof (CSF) is alleen vereist als er een klinische verdenking bestaat van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door leukemie tijdens geschiktheidsscreening. Als een patiënt CNS2- of CNS3-status blijkt te hebben op basis van CSF voorafgaand aan de geschiktheidsscreening, kan de patiënt > 72 uur voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel intrathecale chemotherapie krijgen. De CNS1-status moet worden vastgesteld voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de numerieke geschiktheidscriteria is voldaan, bijvoorbeeld de criteria voor het bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende hersteld te zijn

  • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn. De duur van deze pauze dient voorafgaand aan de inschrijving te worden besproken met de studievoorzitter en de onderzoekscoördinator

    • >= 14 dagen moeten zijn verstreken na voltooiing van andere cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea. Bovendien moeten patiënten volledig hersteld zijn van alle acute toxische effecten van eerdere therapie. OPMERKING: Cytoreductie met hydroxyurea moet >= 24 uur voor aanvang van de protocoltherapie worden gestaakt.
    • Intrathecale chemotherapie moet >= 72 uur vóór de start van de eerste behandelingscyclus voltooid zijn
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of absoluut aantal neutrofielen [ANC]): >= 7 dagen na de laatste dosis van het middel. De duur van deze pauze dient voorafgaand aan de inschrijving te worden besproken met de studievoorzitter en de onderzoekscoördinator
  • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
  • Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen die verband houden met eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden
  • Hematopoëtische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient te worden besproken met de studievoorzitter en de coördinator studieonderzoek
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)

  • Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of elke stamcelinfusie inclusief DLI of boost-infusie:

      • >= 60 dagen na infusie voor beenmerg- of stamceltransplantatie en
      • >= 4 weken na infusie voor elke stamcelinfusie inclusief DLI of boost-infusie
      • Er mag geen bewijs zijn van graft-versus-hostziekte (GVHD)
    • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen
  • Cellulaire therapie: >= 42 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, natural killer [NK]-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • XRT/externe bundelbestraling inclusief protonen: >= 14 dagen na lokale XRT; >= 150 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien andere substantiële beenmergbestraling (BM).
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131I-metaiodobenzylguanidine [MIBG]): >= 42 dagen na systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Studiespecifieke beperkingen op eerdere therapie: onderzoeksmiddelen met een klein molecuul: >= 14 dagen of > 5 halfwaardetijden moeten zijn verstreken vanaf de laatste dosis van het middel, welke van de twee het grootst is
• Aantal bloedplaatjes >= 20.000/mm^3 (kan bloedplaatjestransfusies krijgen). Van deze patiënten mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL bij aanvang (kan transfusies van rode bloedcellen [RBC] krijgen)

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd: Maximale serumcreatinine (mg/dL)

    • 2 tot < 6 jaar: 0,8 (mannelijk en vrouwelijk)
    • 6 tot < 10 jaar: 1 (man en vrouw)
    • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (mannelijk en vrouwelijk)
    • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (man); 1.4 (vrouwelijk
    • >= 16 jaar: 1,7 (man); 1.4 (vrouwelijk)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 225 U/L. Voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L
• Serumalbumine >= 2 g/dL
• Linkerventrikelejectiefractie van >= 50% volgens echocardiogram

• Regelgevende vereisten

  • Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling
  • Aan alle vereisten van de instelling, de Food and Drug Administration (FDA) en het National Cancer Institute (NCI) voor studies bij mensen moet worden voldaan

Uitsluitingscriteria:

• AML geassocieerd met het syndroom van Down of t(15;17) komt niet in aanmerking voor onderzoek
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan deze studie vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de studietherapie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis enasidenib. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie. Het is niet bekend of enasidenib in de moedermelk terechtkomt. Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling of gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis enasidenib

• Gelijktijdige medicijnen:

  • Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking. Indien gebruikt om immuunbijwerkingen die verband houden met eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïd. Het gebruik van corticosteroïden om de bijwerking van IDH-remmer-geassocieerd differentiatiesyndroom (IDH-DS) te beheersen, is toegestaan ​​in onderzoek
  • Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking
  • Antikankermiddelen: Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking (behalve leukemiepatiënten die hydroxyurea krijgen, wat kan worden voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van de protocoltherapie; het gebruik van hydroxyurea om de bijwerking van IDH te beheersen -DS, mag op studie)
  • Anti-GVHD-middelen na transplantatie: Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie

• Patiënten moeten intacte tabletten in hun geheel kunnen doorslikken.

  • Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van enasidenib komen niet in aanmerking.
  • Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan enasidenib of een andere IDH2-remmer komen niet in aanmerking.

  • Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek, tenzij deze geneesmiddelen worden stopgezet of patiënten worden overgezet op een medisch aanvaardbaar alternatief > 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis enasidenib.

    • Geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik die gevoelige substraten zijn van de volgende cytochroom P450 (CYP)-enzymen: CYP2C8 (bijv. paclitaxel), 2C9 (bijv. fenytoïne en warfarine), 2C19 (bijv. s-mefenytoïne), 2D6 (bijv. thioridazine), en 1A2 (bijv. theofylline en tizanidine).
    • Borstkankerresistent eiwit (BCRP) transporter-gevoelig substraat rosuvastatine

• Patiënten met de volgende leukemiecomplicaties komen niet in aanmerking voor deze studie:

  • In de studie is geen intrathecale chemotherapie toegestaan. Voorafgaand aan de studie-inschrijving is evaluatie van cerebrospinaal vocht (CSF) alleen vereist als er een klinische verdenking is op CZS-leukemie. Klinische tekenen van CZS-leukemie (zoals gezichtszenuwverlamming, hersen-/oogbetrokkenheid of hypothalamussyndroom) komen niet in aanmerking voor deze studie
  • Onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, waaronder ongecontroleerde bloeding, longontsteking met hypoxie of shock en/of gedissemineerde intravasculaire stolling
• Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie of patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking