MGD013 Monoterapia ja yhdistelmä Brivanibin annoksen suurentamista ja laajentamista koskeva tutkimus pitkälle edenneillä maksasyöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavat, jotka allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF);
2. 18–75-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt;
3. Potilaat, joilla on histologisesti, sytologisesti tai kliinisesti vahvistettu pitkälle edenneen HCC:n diagnoosi (vaihe I voi sisältää intrahepaattisen kolangiokarsinooman tai seka-hepatosellulaarisen kolangiokarsinooman), eivätkä ne sovellu leikkaukseen tai paikalliseen hoitoon tai ovat edenneet leikkauksen ja/tai paikallisen hoidon jälkeen;
4. Kohde, jolla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.
5. Vaiheen I tutkimus: koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet vähintään yhtä systeemistä hoitoa, mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkastuspisteen estäjät, molekyylikohdistetut lääkkeet tai systemaattinen kemoterapia, yksin tai yhdistelmänä, ja jotka ovat epäonnistuneet (eteneminen varmistettu kuvantamalla) tai jotka eivät siedä tutkijan harkinnan mukaan ; Vaihe II: Edistynyt HCC-kohortti potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet immuunitarkistuspisteen estäjähoitoa: koehenkilöt, jotka ovat epäonnistuneet (eteneminen vahvistettu kuvantamisella) ennen yhden linjan immuunitarkistuspisteen estäjähoitoa, mukaan lukien anti-PD-1-vasta-aine/anti-PD-L1-vasta-aine ja/ tai anti-CTLA-4-vasta-aine ja/tai molekyylikohdennettu hoito tai systemaattinen kemoterapia (monoterapia tai yhdistelmänä); Vaihe II: Pitkälle edennyt HCC-kohortti koehenkilöillä, jotka eivät ole aiemmin saaneet immuunitarkistuspisteen estäjähoitoa: koehenkilöt, jotka eivät ole saaneet immuunivastetta saamatta (tutkijan harkinnan mukaan) epäonnistuneet (eteneminen vahvistettu kuvantamalla) tai eivät sietäneet sitä (tutkijan harkinnan mukaan) tarkistuspisteen estäjähoito (mukaan lukien anti-PD-1-vasta-aine, anti-PD-L1-vasta-aine, anti-CTLA-4-vasta-aine ja bispesifiset vasta-aineet, mukaan lukien edellä mainitut kohteet).
6. Aiempi kasvainhoito on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoitoa, ja kaikkien aikaisempaan hoitoon liittyvien haittatapahtumien on oltava toipuneet CTCAE-asteelle ≤1; jos henkilöillä, jotka ovat saaneet aikaisempia immuunijärjestelmän tarkastuspisteen estäjiä, on immuunijärjestelmään liittyvä endokrinopatia, se tulee hallita hormonikorvaushoidolla.
7. Vaihe I: Child-Pugh-luokka A; Vaihe II: Child-Pugh-luokka A tai B, pistemäärä ≤ 7;
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1;
9. Koehenkilöt, joiden elinajanodote on ≥12 viikkoa;
10. Potilaiden, joilla on krooninen HBV-infektio, HBV-DNA:n on oltava <500 IU/ml, ja he ovat saaneet vähintään 14 päivää anti-HBV-hoitoa (esim. entekaviiri, tenofoviiri) ennen tutkimushoidon aloittamista ja ovat halukkaita saamaan viruslääkitystä koko tutkimuksen ajan; Potilaiden, joilla on RNA-positiivinen HCV, on täytynyt saada tavanomaista antiviraalista hoitoa, ja heidän maksaentsyymiarvonsa ei saa ylittää CTCAE Grade 1 -tasoa;
11. Riittävä elintärkeän elimen toiminta alla olevan kuvan mukaisesti:

(1) Verijärjestelmän toiminta (koehenkilöt eivät saa olla saaneet verensiirtoa tai stimuloivia kasvutekijöitä 14 päivän aikana ennen seulontatestiä): neutrofiilien määrä ≥1,5×109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 75×109/l, hemoglobiini ≥ 90 g/l L; (2) Maksan ja munuaisten toiminta (ei albumiinin siirtoa 14 vuorokauden aikana ennen seulontatestiä): seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 × ULN, seerumin albumiini ≥ 29 g/l, ALAT ja AST ≤ 5 × ULN; seerumin kreatiniini <1,5 × ULN tai eGFR (Cockcroft-Gault-kaava) ≥ 60 ml/min; (3) Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2,3 tai protrombiiniaika (PT) ≤ 6 sekuntia kontrollin yläpuolella; (4) Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % kaksiulotteisella kaikukardiografialla.

12. Naispuolisten koehenkilöiden (paitsi naiset, joille on tehty kirurginen sterilointi ja jotka ovat olleet menopaussissa yli vuoden) ja jotka ovat hedelmällisessä iässä, vaaditaan ottamaan käyttöön lääketieteellisesti todistettu ehkäisymenetelmä (esim. kohdunsisäinen ehkäisylaite, ehkäisypillere tai kondomi) koko tutkimuksen ajan ja enintään 120 päivää viimeisen tutkimusvalmisteiden annoksen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, joille ei ole tehty kirurgista sterilointia, on oltava negatiiviset seerumin tai virtsan HCG-testit 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista; naiset eivät saa imettää; Miesten, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä, tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja enintään 120 päivää viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.

13. Koehenkilöt, jotka ovat valmiita toimittamaan onkologisia kudoksia (tarvittaessa) biomarkkeritestiä varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on tiedetty fibrolamellaarinen maksan syöpä faasin I osalta ja koehenkilöt, joilla on fibrolamellaarinen syöpä, sekamuotoinen HCC-kolangiokarsinooma tai kolangiokarsinooma faasin II osalta;
2. Koehenkilöt, joilla on aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka on vahvistettu aivojen MRI:llä seulontajakson aikana;
3. Potilaat, joilla on diagnosoitu muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa, paitsi ihotyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä ja/tai in situ -syöpä radikaalin resektion jälkeen;
4. Potilaat, joille on tehty maksan tai muiden paikkojen paikallisaluehoitoa (mukaan lukien transkatetrivaltimon kemoembolisaatio (TACE), transkatetrivaltimon embolisaatio (TAE), maksavaltimoinfuusio (HAI), paikallinen sädehoito, radioembolisaatio, radiotaajuinen ablaatio, kryoablaatio tai perkutaaninen etanoli-injektio) joille on tehty suuri maksan tai muiden kohtien leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa tai vähäisiä kirurgisia toimenpiteitä (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa tai ollut saanut palliatiivista sädehoitoa luun etäpesäkkeisiin 2 viikon sisällä ja sädehoitoon liittyvän toksisuuden vuoksi ≥ CTCAE Grade 2.
5. Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea askites (havaittu B-ultraäänellä tai CT:llä) tai jotka tarvitsevat terapeuttista vatsan paracenteesia tai vedenpoistoa;
6. Potilaat, joilla on ollut hepaattinen enkefalopatia;
7. Koehenkilöt, joilla on ollut parantumattomia haavoja tai haavaumia tai luunmurtumia 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista;
8. Potilaat, jotka suunnittelevat tai joille on tehty allogeeninen elin- tai luuydinsiirto;
9. Potilaat, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski tai joilla on ollut tromboosi:

(1) Kliinisesti merkittävä verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai selvä verenvuototaipumus; (2) maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai selvä taipumus maha-suolikanavan verenvuotoon; (3) Valtimon/laskimon tromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), keuhkoembolia jne.; (4) vaativat antikoagulaatiohoitoa aineella, kuten varfariinilla tai hepariinilla; (5) vaativat kroonista verihiutaleiden vastaista hoitoa (kuten aspiriinia ≥ 100 mg/vrk, klopidogreelia jne.); 10. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja:

1. NYHA (New York Heart Association) vaiheen 3 ja 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
2. Epästabiili angina pectoris tai äskettäin diagnosoitu angina pectoris tai sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
3. Rytmihäiriöt, jotka vaativat muita lääkkeitä kuin beetasalpaajia;
4. Läppäsydänsairaus ≥ CTCAE asteen 2;
5. Lääkkeillä riittämättömästi hallittu hypertensio (systolinen paine > 150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg); 11. Potilaat, joilla on aiemmin ollut oireista keuhkofibroosia tai interstitiaalinen keuhkotulehdus, pneumokonioosi, säteilykeuhkotulehdus, lääkkeisiin liittyvä keuhkotulehdus, vakava keuhkojen vajaatoiminta tai muut epäilyttävät keuhkosairaudet, jotka voivat häiritä lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksikoosin havaitsemista ja hoitoa; 12. Koehenkilöt, jotka ovat kärsineet aktiivisista bakteeri- tai sieni-infektioista, jotka vaativat systeemistä hoitoa 7 päivän sisällä ennen seulontaa; tai aktiivinen tuberkuloosi; 13. Potilaat, joilla on aktiivinen samanaikainen hepatiitti B- ja C-infektio, joka on vahvistettu positiivisella HBV-pinta-antigeenillä tai HBV DNA:lla ja HCV RNA 14:llä. Potilaat, joilla on jokin aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus; 15. Potilaat, joiden tila vaatii systemaattista hoitoa kortikosteroideilla (>10 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Aktiivisten autoimmuunisairauksien puuttuessa steroidien inhalaatio tai paikallinen käyttö (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) on sallittu; 16. Muut laboratoriopoikkeamat:

(1) Hyponatremia, hypokalemia tai hypofosfatemia, jotka ovat esiintyneet ennen ensimmäistä antoa ja jotka eivät ole palautuneet normaalille tasolle elektrolyyttilisähoidon jälkeen; (2) Vahvistettu diagnoosi kilpirauhasen vajaatoiminnasta, jota ei voida pitää normaalialueella kilpirauhashormonikorvaushoidon jälkeen; (3) Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi; 17. QTc-väli > 480 ms kahdessa peräkkäisessä EKG:ssä; 18. Naishenkilöt raskauden tai imetyksen aikana; hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset tai miespuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä tai ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana; 19. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet vähintään kahta linjaa kasvainimmuunitarkistusinhibiittorihoitoa, mukaan lukien pääasiassa anti-PD-1-, anti-PD-L1- ja anti-CTLA-4-vasta-aineet jne., tai bispesifisiä vasta-aineita, mukaan lukien yllä olevat kohteet, tai jotka ovat saaneet anti- LAG-3-vasta-aine; Toimeksiantajan on määritettävä, voidaanko aiemmin muuta kasvainimmunoterapiaa saaneita henkilöitä ottaa mukaan; 20. Tiedossa oleva tai epäilty vakava allergia tutkimuslääkkeille; 21. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita tai mitä tahansa tutkimuslääkkeitä, joita ei ole markkinoitu Kiinassa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä antoa; 22. Jos henkilöillä, jotka ovat aiemmin käyttäneet immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiä (kuten anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-vasta-aineita), on seuraavat lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat, he eivät sovellu sisällytettäviksi toipumisesta huolimatta tai ei:

1. ≥ Asteen 3 silmiin liittyvät haittatapahtumat
2. Asteen 4 epänormaali maksan toiminta
3. ≥ Asteen 3 neurotoksisuus
4. ≥ Asteen 3 paksusuolitulehdus
5. ≥ Asteen 3 munuaistoksisuus
6. ≥ asteen 3 pneumoniitti 23. Koehenkilöt, jotka eivät sovi tutkijoiden arvioiden mukaan sisällytettäväksi.