MGD013 Monoterapia i leczenie skojarzone z zwiększaniem i rozszerzaniem dawki Brivanibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody (ICF);
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18-75 lat;
3. Pacjenci z histologicznie, cytologicznie lub klinicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego HCC (faza I może obejmować wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych lub mieszanego raka wątrobowokomórkowego z przewodem żółciowym) i nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego lub leczenia miejscowo-regionalnego lub u których doszło do progresji po zabiegu chirurgicznym i/lub leczeniu miejscowo-regionalnym;
4. Pacjent, który ma co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
5. Badanie fazy I: osoby, które wcześniej otrzymały co najmniej jedną linię leczenia systemowego, w tym inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, leki ukierunkowane molekularnie lub systematyczną chemioterapię, samą lub w skojarzeniu, i zakończyły się niepowodzeniem (postęp potwierdzony obrazowaniem) lub nietolerancją według uznania badacza ; Faza II: Zaawansowana kohorta HCC z pacjentami, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego: pacjenci, u których nie powiodło się (progresja potwierdzona obrazowaniem) wcześniejsze leczenie inhibitorem jednego rzutu immunologicznego punktu kontrolnego, w tym przeciwciało anty-PD-1/przeciwciało anty-PD-L1 i / lub przeciwciało anty-CTLA-4 i/lub terapia ukierunkowana molekularnie lub systematyczna chemioterapia (monoterapia lub w kombinacji); Faza II: Zaawansowana kohorta HCC z pacjentami, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego: pacjenci, u których nie powiodło się (progresja potwierdzona obrazowaniem) lub nie tolerowali (według uznania badacza) wcześniejszej terapii ukierunkowanej molekularnie lub systematycznej chemioterapii, bez otrzymywania immunoterapii leczenie inhibitorem punktu kontrolnego (w tym przeciwciało anty-PD-1, przeciwciało anty-PD-L1, przeciwciało anty-CTLA-4 i przeciwciała biswoiste obejmujące powyższe cele).
6. poprzednia terapia przeciwnowotworowa musi zostać zakończona nie mniej niż 2 tygodnie przed badanym leczeniem, a wszystkie zdarzenia niepożądane związane z poprzednim leczeniem muszą ustąpić do stopnia ≤1 wg CTCAE; jeśli osoby, które otrzymały wcześniej inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, mają endokrynopatię pochodzenia immunologicznego, należy ją kontrolować za pomocą hormonalnej terapii zastępczej.
7. Faza I: klasa A wg Childa-Pugha; Faza II: klasa A lub B w skali Childa-Pugha z wynikiem ≤ 7;
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1;
9. Pacjenci z oczekiwaną długością życia ≥12 tygodni;
10. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć HBV-DNA <500 j.m./ml i byli leczeni anty-HBV przez co najmniej 14 dni (np. entekawir, tenofowir) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i chcą otrzymywać leczenie przeciwwirusowe przez cały czas trwania badania; Pacjenci z RNA-dodatnim wirusem HCV muszą otrzymać standardowe leczenie przeciwwirusowe, a aktywność enzymów wątrobowych nie może przekraczać poziomu 1. stopnia CTCAE;
11. Odpowiednia funkcja ważnych narządów, jak pokazano poniżej:

(1) Czynność układu krwionośnego (osoby nie mogły otrzymać transfuzji krwi ani stymulujących czynników wzrostu w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): liczba neutrofili ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥ 75×109/l, hemoglobina ≥ 90 g/ L; (2) Czynność wątroby i nerek (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): bilirubina całkowita w surowicy ≤ 2,5×GGN, albumina w surowicy ≥29 g/l, AlAT i AspAT ≤5×GGN; kreatynina w surowicy <1,5×GGN lub eGFR (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min; (3) Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub czas protrombinowy (PT) ≤ 6 sekund powyżej kontroli; (4) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym dwuwymiarowym.

12. Kobiety w wieku rozrodczym (z wyjątkiem kobiet po sterylizacji chirurgicznej i po menopauzie powyżej roku) zobowiązane są do przyjęcia medycznie udowodnionej metody antykoncepcji (np. wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, pigułka antykoncepcyjna lub prezerwatywa) przez cały okres badania i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych produktów; kobiety w wieku rozrodczym, które nie zostały poddane sterylizacji chirurgicznej, muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed przyjęciem; kobiety nie mogą karmić piersią; mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

13. Osoby, które chcą dostarczyć tkanki onkologiczne (jeśli dotyczy) do badania biomarkerów.

Kryteria wyłączenia:

1. pacjentów, u których rozpoznano raka włóknisto-płytkowego wątroby w fazie I i pacjentów, u których w fazie II wykryto raka włóknisto-płytkowego, mieszanego raka dróg żółciowych HCC lub raka dróg żółciowych;
2. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych potwierdzonymi przez MRI mózgu podczas okresu przesiewowego;
3. Osoby z rozpoznaniem innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji;
4. Osoby, które przeszły leczenie miejscowe wątroby lub innych miejsc (w tym przezcewnikową chemoembolizację tętnic (TACE), przezcewnikową embolizację tętnic (TAE), infuzję do tętnicy wątrobowej (HAI), miejscową radioterapię, radioembolizację, ablację prądem o częstotliwości radiowej, krioablację lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu) lub którzy przeszli poważną operację wątroby lub innych miejsc w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, lub którzy przeszli drobne zabiegi chirurgiczne (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu jednego tygodnia przed pierwszym podaniem lub otrzymali paliatywną radioterapię z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni i toksyczność związana z radioterapią ≥ stopnia 2 wg CTCAE.
5. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem (wykrytym za pomocą ultrasonografii B lub tomografii komputerowej) lub wymagającymi terapeutycznej paracentezy lub drenażu jamy brzusznej;
6. Pacjenci z historią encefalopatii wątrobowej;
7. Pacjenci z historią niezagojonych ran lub owrzodzeń lub złamań kości w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania;
8. Pacjenci, którzy planują lub mieli allogeniczny przeszczep narządu lub szpiku kostnego;
9. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub z zakrzepicą w wywiadzie:

(1) Klinicznie istotne krwawienie w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wyraźna skłonność do krwawień; (2) krwotok z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wyraźna tendencja do krwotoku z przewodu pokarmowego; (3) Tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zatorowość płucna itp.; (4) wymagają leczenia przeciwzakrzepowego środkiem takim jak warfaryna lub heparyna; (5) wymagają przewlekłej terapii przeciwpłytkowej (takiej jak aspiryna ≥100 mg/dobę, klopidogrel itp.); 10. Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami układu krążenia:

1. NYHA (New York Heart Association) zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4;
2. Niestabilna dusznica bolesna lub nowo rozpoznana dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
3. Arytmie wymagające leków innych niż β-adrenolityki;
4. Wada zastawkowa serca stopnia ≥ CTCAE 2;
5. Nadciśnienie tętnicze niedostatecznie kontrolowane lekami (ciśnienie skurczowe >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg); 11. Pacjenci z objawowym zwłóknieniem płuc w wywiadzie lub śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennym zapaleniem płuc, zapaleniem płuc związanym z lekiem, ciężkim upośledzeniem czynności płuc lub innymi podejrzanymi chorobami płuc, które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie toksyczności płuc związanej z lekiem; 12. Osoby, które w ciągu 7 dni przed skriningiem przeszły czynne infekcje bakteryjne lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego; lub czynna gruźlica; 13. Osoby z aktywnym współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i C, potwierdzonym dodatnim wynikiem obecności antygenu powierzchniowego HBV lub HBV DNA i HCV RNA 14. Pacjenci, u których występuje jakakolwiek czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna; 15. Pacjenci ze stanem wymagającym systematycznego leczenia kortykosteroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. W przypadku braku aktywnych chorób autoimmunologicznych dozwolone jest wziewne lub miejscowe stosowanie steroidów (>10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik); 16. Inne nieprawidłowości laboratoryjne:

(1) Hiponatremia, hipokaliemia lub hipofosfatemia, które wystąpiły przed pierwszym podaniem i nie powróciły do ​​normy po terapii uzupełniającej elektrolity; (2) Potwierdzone rozpoznanie dysfunkcji tarczycy, której nie można utrzymać w granicach normy po terapii zastępczej hormonami tarczycy; (3) Pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV); 17. Odstęp QTc >480 ms w dwóch kolejnych zapisach EKG; 18. Kobiety w czasie ciąży lub laktacji; kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, którzy nie chcą stosować antykoncepcji lub środków antykoncepcyjnych podczas badania; 19. Osoby, które otrzymały wcześniej dwie linie lub więcej leczenia inhibitorem immunologicznym checkpiont guza, głównie obejmującego przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-CTLA-4 itp. przeciwciało LAG-3; sponsor powinien ustalić, czy osoby, które wcześniej otrzymały inną immunoterapię przeciwnowotworową, mogą zostać włączone; 20. Znana lub podejrzewana historia ciężkiej alergii na badane leki; 21. Osoby, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki lub jakiekolwiek badane leki, które nie zostały wprowadzone do obrotu w Chinach w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem; 22. Jeśli u pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (takie jak przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4) wystąpią następujące zdarzenia niepożądane związane z lekiem, nie będą oni nadawać się do włączenia bez względu na odzyskane albo nie:

1. ≥ Zdarzenia niepożądane stopnia 3. związane z oczami
2. Nieprawidłowa czynność wątroby stopnia 4
3. ≥ Neurotoksyczność stopnia 3
4. ≥ Zapalenie jelita grubego stopnia 3
5. ≥ Toksyczność nerkowa stopnia 3
6. ≥ Zapalenie płuc stopnia 3. 23. Osoby, które według oceny badaczy nie nadają się do włączenia.