Estudo de monoterapia e combinação de MGD013 com escalonamento e expansão da dose de Brivanib em pacientes com câncer de fígado avançado

Critério de inclusão:

1. Sujeitos que voluntariamente assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos;
3. Indivíduos com diagnóstico histológico, citológico ou clínico confirmado de CHC avançado (Fase I pode incluir colangiocarcinoma intra-hepático ou hepatocelular-colangiocarcinoma misto) e não são adequados para cirurgia ou terapia locorregional ou progrediram após cirurgia e/ou terapia locorregional;
4. Sujeito que tem pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
5. Estudo de fase I: indivíduos que receberam anteriormente pelo menos uma linha de terapia sistêmica, incluindo inibidores do ponto de controle imunológico, drogas moleculares ou quimioterapia sistemática, isoladamente ou em combinação, e falharam (progressão confirmada por imagem) ou foram intolerantes a critério do investigador ; Fase II：Coorte de HCC avançado com indivíduos que receberam anteriormente tratamento com inibidor de checkpoint imunológico: indivíduos que falharam (progressão confirmada por imagem) tratamento anterior com inibidor de checkpoint imunológico de uma linha, incluindo anticorpo anti-PD-1/anticorpo anti-PD-L1 e / ou anticorpo anti-CTLA-4 e/ou terapia alvo molecular ou quimioterapia sistemática (monoterapia ou em combinação); Fase II: Coorte de CHC avançado com indivíduos que não receberam anteriormente tratamento com inibidor de checkpoint imunológico: indivíduos que falharam (progressão confirmada por imagem) ou eram intolerantes (a critério do investigador) a terapia alvo molecular anterior ou quimioterapia sistemática, sem receber tratamento com inibidor de checkpoint (incluindo anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpos biespecíficos, incluindo os alvos acima).
6. A terapia antitumoral anterior deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo e todos os eventos adversos relacionados ao tratamento anterior devem ter recuperado para grau CTCAE ≤1; se os indivíduos que receberam inibidores do ponto de checagem imunológico anteriormente tiverem endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico, ela deve ser controlada com terapia de reposição hormonal.
7. Fase I: Child-Pugh Classe A; Fase II: Child-Pugh Classe A ou B com pontuação ≤ 7;
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1;
9. Indivíduos com expectativa de vida ≥12 semanas;
10. Indivíduos com infecção crônica por HBV devem ter HBV-DNA <500 UI/ml e ter recebido pelo menos 14 dias de tratamento anti-HBV (p. entecavir, tenofovir) antes do início do tratamento do estudo e estão dispostos a receber tratamento antiviral durante o estudo; Indivíduos com HCV RNA-positivo devem ter recebido tratamento antiviral padrão e a elevação de suas enzimas hepáticas não deve exceder o nível de CTCAE Grau 1;
11. Função adequada dos órgãos vitais, conforme mostrado abaixo:

(1) Função do sistema sanguíneo (os indivíduos não devem ter recebido transfusão de sangue ou fatores de crescimento estimulantes dentro de 14 dias antes do teste de triagem): contagem de neutrófilos ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥ 75×109/L, hemoglobina ≥ 90 g/ EU; (2) Função hepática e renal (sem transfusão de albumina nos 14 dias anteriores ao teste de triagem): bilirrubina total sérica ≤ 2,5×ULN, albumina sérica ≥ 29 g/L, ALT e AST ≤ 5×ULN; creatinina sérica <1,5×ULN ou eGFR (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; (3) Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR)≤2,3 ou tempo de protrombina (PT) ≤ 6 segundos acima do controle; (4) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% pela ecocardiografia bidimensional.

12. Indivíduos do sexo feminino (exceto mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica e aquelas que estão na menopausa há mais de um ano) com potencial para engravidar devem adotar um método contraceptivo clinicamente comprovado (por exemplo, dispositivo anticoncepcional intrauterino, pílula anticoncepcional ou preservativo) durante todo o estudo e até 120 dias após a última dose dos produtos experimentais; as mulheres em idade reprodutiva e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica devem ter testes de HCG sérico ou urinário negativos até 7 dias antes da inscrição; sujeitos do sexo feminino não devem estar amamentando; indivíduos do sexo masculino cujas parceiras têm potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o estudo e até 120 dias após a última dose do produto experimental.

13. Sujeitos dispostos a fornecer tecidos oncológicos (se aplicável) para teste de biomarcador.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que tenham carcinoma fibrolamelar conhecido do fígado para a fase I e indivíduos que tenham carcinoma fibrolamelar, HCC-colangiocarcinoma misto ou colangiocarcinoma para a fase II;
2. Indivíduos com metástase cerebral ou metástase leptomeníngea confirmada por ressonância magnética cerebral durante o período de triagem;
3. Indivíduos com diagnóstico de outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da primeira administração, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele e/ou câncer in situ após ressecção radical;
4. Indivíduos que receberam tratamento loco-regional no fígado ou em outros locais (incluindo quimioembolização arterial transcateter (TACE), embolização arterial transcateter (TAE), infusão da artéria hepática (HAI), radioterapia local, radioembolização, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol) ou que tiveram cirurgia de grande porte do fígado ou de outros locais dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ou tiveram procedimentos cirúrgicos menores (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de uma semana antes da primeira administração, ou recebeu radioterapia paliativa para metástase óssea dentro de 2 semanas e toxicidade relacionada à radioterapia ≥ CTCAE Grau 2.
5. Indivíduos com ascite moderada ou grave (detectada por ultrassonografia B ou TC) ou que necessitem de paracentese ou drenagem abdominal terapêutica;
6. Indivíduos com história de encefalopatia hepática;
7. Indivíduos com histórico de feridas não cicatrizadas ou úlceras ou fraturas ósseas dentro de 3 meses antes da inclusão no estudo;
8. Indivíduos que planejam fazer ou fizeram transplante alogênico de órgão ou medula óssea;
9. Indivíduos com maior risco de sangramento ou histórico de trombose:

(1) Sangramento clinicamente significativo dentro de 3 meses antes da triagem ou clara tendência de sangramento; (2) Hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes da triagem ou clara tendência de hemorragia gastrointestinal; (3) Eventos tromboembólicos arteriais/venosos dentro de 6 meses antes da triagem, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), embolia pulmonar, etc.; (4) Requer terapia de anticoagulação com um agente como varfarina ou heparina; (5) Requer terapia antiplaquetária crônica (como aspirina≥100 mg/dia, clopidogrel, etc.); 10. Indivíduos com doenças cardiovasculares clinicamente significativas:

1. insuficiência cardíaca congestiva estágio 3 e 4 da NYHA (New York Heart Association);
2. Angina pectoris instável ou angina pectoris recém-diagnosticada ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à triagem;
3. Arritmias que requerem medicamentos que não sejam β-bloqueadores;
4. Doença cardíaca valvular de ≥ CTCAE grau 2;
5. Hipertensão controlada inadequadamente por medicamentos (pressão sistólica >150 mmHg ou pressão diastólica >90 mmHg); 11. Indivíduos com histórico de fibrose pulmonar sintomática ou com pneumonite intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite relacionada a drogas, comprometimento grave da função pulmonar ou outras doenças pulmonares suspeitas que possam interferir na detecção e tratamento da toxicidade pulmonar relacionada a drogas; 12. Indivíduos que sofreram infecções bacterianas ou fúngicas ativas que requerem tratamento sistêmico nos 7 dias anteriores à triagem; ou tuberculose ativa; 13. Indivíduos com co-infecção ativa de Hepatite B e C, confirmada por antígeno de superfície HBV positivo ou HBV DNA e HCV RNA 14. Indivíduos que tenham qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; 15. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistemático com corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do medicamento experimental. Na ausência de doenças autoimunes ativas, é permitida a inalação ou uso tópico de esteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente); 16. Outras anormalidades laboratoriais:

(1) Hiponatremia, hipocalemia ou hipofosfatemia que ocorreram antes da primeira administração e falharam em restaurar o nível normal após a terapia de suplementação de eletrólitos; (2) Diagnóstico confirmado de disfunção tireoidiana, que não pode ser mantida dentro da faixa normal após terapia de reposição de hormônio tireoidiano; (3) Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); 17. intervalo QTc >480 ms em dois ECGs consecutivos; 18. Sujeitos do sexo feminino durante a gravidez ou lactação; indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino que não estão dispostos a usar contracepção ou medidas contraceptivas durante o estudo; 19. Indivíduos que receberam anteriormente duas linhas e acima do tratamento com inibidor de verificação imune tumoral, incluindo principalmente anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4, etc, ou anticorpos biespecíficos, incluindo os alvos acima, ou receberam anti- anticorpo LAG-3; se os indivíduos que receberam anteriormente outra imunoterapia tumoral podem ser inscritos, isso deve ser determinado pelo patrocinador; 20. História conhecida ou suspeita de alergia grave a medicamentos em investigação; 21. Indivíduos que receberam vacinas vivas atenuadas ou quaisquer medicamentos experimentais que não tenham sido comercializados na China dentro de 4 semanas antes da primeira administração; 22. Se os indivíduos que usaram anteriormente inibidores do ponto de controle imunológico (como anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4) tiverem os seguintes eventos adversos relacionados ao medicamento, eles não serão adequados para inclusão, independentemente de recuperação ou não:

1. ≥ Eventos adversos relacionados aos olhos de Grau 3
2. Função hepática anormal de grau 4
3. ≥ Neurotoxicidade de grau 3
4. ≥ colite de grau 3
5. ≥ Toxicidade renal de grau 3
6. ≥ Pneumonite de grau 3 23. Indivíduos que não são adequados para inclusão conforme julgado pelos investigadores.