MGD013 Monoterápia és kombináció Brivanib-adag emelési és expanziós vizsgálat előrehaladott májrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Azok az alanyok, akik önként aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF);
2. 18-75 év közötti férfi vagy női alanyok;
3. Azok az alanyok, akiknél szövettani, citológiai vagy klinikailag igazolt előrehaladott HCC diagnózisa van (az I. fázis magában foglalhatja az intrahepatikus cholangiocarcinomát vagy a vegyes hepatocelluláris-kolangiokarcinómát), és nem alkalmasak műtétre vagy loko-regionális terápiára, vagy műtétet és/vagy loko-regionális terápiát követően előrehaladtak;
4. Az alany, akinek legalább egy mérhető elváltozása van a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
5. I. fázisú vizsgálat: olyan alanyok, akik korábban legalább egy sor szisztémás terápiában részesültek, beleértve az immunkontroll-gátlókat, molekuláris célzott gyógyszereket vagy szisztematikus kemoterápiát, önmagukban vagy kombinációban, és sikertelennek bizonyultak (a progressziót képalkotó vizsgálat igazolja) vagy intoleráns volt a vizsgáló döntése alapján ; II. fázis: Fejlett HCC kohorsz olyan alanyokkal, akik korábban immun-ellenőrzőpont-gátló kezelésben részesültek: olyan alanyok, akik sikertelennek bizonyultak (leképezéssel igazolt előrehaladás) az egyvonalas immunellenőrzési pont gátló kezelést megelőzően, beleértve az anti-PD-1 antitestet/anti-PD-L1 antitestet és/ vagy anti-CTLA-4 antitest és/vagy molekuláris célzott terápia vagy szisztematikus kemoterápia (monoterápia vagy kombinációban); II. fázis: Fejlett HCC kohorsz olyan alanyokkal, akik korábban nem részesültek immunellenőrzési pont gátló kezelésben: olyan alanyok, akiknek sikertelen volt (a progressziót képalkotó vizsgálat igazolja) vagy intoleránsak voltak (a vizsgáló döntése szerint) a korábbi molekuláris célzott terápia vagy szisztematikus kemoterápia, anélkül, hogy immunvédelmet kaptak volna. ellenőrzőpont inhibitor kezelés (beleértve az anti-PD-1 antitestet, az anti-PD-L1 antitestet, az anti-CTLA-4 antitestet és a bispecifikus antitesteket, beleértve a fenti célokat).
6. A korábbi daganatellenes kezelést legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés előtt be kell fejezni, és a korábbi kezeléssel kapcsolatos összes nemkívánatos eseménynek CTCAE Grade ≤1-re kell helyreállnia; ha a korábban immunkontroll-gátlót kapott alanyok immunrendszeri eredetű endokrinopátiában szenvednek, akkor azt hormonpótló terápiával kell kontrollálni.
7. I. fázis: Child-Pugh A osztály; II. fázis: Child-Pugh A vagy B osztály, ≤ 7 pontszámmal;
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1;
9. alanyok, akiknek várható élettartama ≥12 hét;
10. A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő alanyok HBV-DNS-jének <500 NE/ml-nek kell lennie, és legalább 14 napos HBV-ellenes kezelésben kell részesülniük (pl. entekavir, tenofovir) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, és hajlandóak vírusellenes kezelésre a vizsgálat során; Az RNS-pozitív HCV-ben szenvedő alanyoknak standard vírusellenes kezelésben kell részesülniük, és a májenzimek emelkedése nem haladhatja meg a CTCAE 1. fokozatú szintjét;
11. A létfontosságú szervek megfelelő működése az alábbiak szerint:

(1) Vérrendszeri funkció (az alanyok nem kaptak vérátömlesztést vagy stimuláló növekedési faktorokat a szűrővizsgálatot megelőző 14 napon belül): neutrofilszám ≥1,5×109/l, vérlemezkeszám ≥ 75×109/L, hemoglobin ≥ 90 g/ L; (2) Máj- és vesefunkció (nincs albumin transzfúzió a szűrővizsgálatot megelőző 14 napon belül): szérum összbilirubin ≤ 2,5 × ULN, szérum albumin ≥ 29 g/L, ALT és AST ≤ 5 × ULN; szérum kreatinin <1,5 × ULN vagy eGFR (Cockcroft-Gault formula) ≥ 60 ml/perc; (3) Alvadási funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2,3 vagy protrombin idő (PT) ≤ 6 másodperc a kontrollnál; (4) Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% kétdimenziós echokardiográfiával.

12. A fogamzóképes korú női alanyoknak (kivéve a műtéti sterilizáción átesett nőket és az egy évnél hosszabb menopauzában lévő nőket) orvosilag igazolt fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (pl. méhen belüli fogamzásgátló eszköz, fogamzásgátló tabletta vagy óvszer) a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 120 napig; a fogamzóképes korú és műtéti sterilizáción nem esett nőknél a beiratkozást megelőző 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet-HCG-teszttel kell rendelkezniük; női alanyok nem szoptathatnak; Azoknak a férfi alanyoknak, akiknek partnerei fogamzóképes korúak, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat során, és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 120 napig.

13. Azok az alanyok, akik hajlandók onkológiai szöveteket (adott esetben) biztosítani a biomarker vizsgálathoz.

Kizárási kritériumok:

1. Azok az alanyok, akiknél I. fázisú fibrolamelláris karcinómában szenvedtek, és akiknél fibrolamelláris karcinóma, vegyes HCC-kolangiokarcinóma vagy II. fázisú kolangiokarcinóma van;
2. A szűrési időszak alatt agyi MRI-vel megerősített agyi vagy leptomeningeális metasztázisban szenvedő alanyok;
3. Olyan alanyok, akiknél az első beadást megelőző 5 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve a bőr bazálissejtes karcinómát, a bőr laphámsejtes karcinómáját és/vagy a radikális reszekciót követő in situ rákot;
4. Olyan alanyok, akiknél máj- vagy más helyeken loko-regionális kezelést végeztek (beleértve a transzkatéteres artériás kemoembolizációt (TACE), a transzkatéteres artériás embolizációt (TAE), a májartéria infúziót (HAI), a helyi sugárkezelést, a radioembolizációt, a rádiófrekvenciás ablációt, a krioablációt vagy a perkután etanol injekciót). akiknél az első beadást megelőző 4 héten belül nagymértékű májműtéten estek át, vagy kisebb műtéten estek át (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) az első beadást megelőző egy héten belül, vagy palliatív sugárkezelésben részesült 2 héten belül csontmetasztázisok és a sugárkezeléssel összefüggő toxicitás miatt ≥ CTCAE 2. fokozat.
5. Olyan alanyok, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos ascitesük van (B-ultrahanggal vagy CT-vel kimutatva), vagy terápiás hasi paracentézist vagy drenázst igényelnek;
6. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében hepatikus encephalopathia szerepel;
7. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében be nem gyógyult sebek, fekélyek vagy csonttörések fordultak elő a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül;
8. Olyan alanyok, akik allogén szerv- vagy csontvelő-transzplantációt terveznek vagy végeztek;
9. Azok az alanyok, akiknél fokozott a vérzés kockázata, vagy akiknek kórtörténetében trombózis szerepel:

(1) Klinikailag jelentős vérzés a szűrést megelőző 3 hónapon belül vagy egyértelmű vérzési hajlam; (2) Gasztrointesztinális vérzés a szűrést megelőző 6 hónapon belül vagy egyértelmű gastrointestinalis vérzési tendencia; (3) Artériás/vénás thromboemboliás események a szűrést megelőző 6 hónapon belül, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot), tüdőembólia stb.; (4) Alvadásgátló kezelést igényel olyan szerrel, mint a warfarin vagy a heparin; (5) Krónikus thrombocyta-aggregáció-ellenes kezelést igényel (például aszpirin ≥100 mg/nap, klopidogrél stb.); 10. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő alanyok:

1. NYHA (New York Heart Association) 3. és 4. stádiumú pangásos szívelégtelenség;
2. instabil angina pectoris vagy újonnan diagnosztizált angina pectoris vagy miokardiális infarktus a szűrést megelőző 12 hónapon belül;
3. A β-blokkolóktól eltérő gyógyszereket igénylő aritmiák;
4. ≥ CTCAE 2. fokozatú szívbillentyű-betegség;
5. Gyógyszerekkel nem megfelelően szabályozott hipertónia (szisztolés nyomás >150 Hgmm vagy diasztolés nyomás >90 Hgmm); 11. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében tüneti tüdőfibrózis szerepel, vagy interstitialis tüdőgyulladásban, pneumoconiosisban, besugárzásos tüdőgyulladásban, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladásban, súlyos tüdőfunkciós károsodásban vagy egyéb olyan gyanús tüdőbetegségben szenvednek, amely megzavarhatja a gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás kimutatását és kezelését; 12. Olyan alanyok, akik a szűrést megelőző 7 napon belül szisztémás kezelést igénylő aktív bakteriális vagy gombás fertőzésben szenvedtek; vagy aktív tuberkulózis; 13. Hepatitis B- és C-fertőzésben szenvedő alanyok, akiket pozitív HBV felszíni antigén vagy HBV DNS és HCV RNS 14 igazolt. Olyan alanyok, akiknek aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségük van; 15. Kortikoszteroidokkal (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel történő szisztematikus kezelést igénylő betegeknél a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 napon belül. Aktív autoimmun betegségek hiányában szteroidok (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) inhaláció vagy helyi alkalmazása megengedett; 16. Egyéb laboratóriumi eltérések:

(1) Hyponatremia, hypokalaemia vagy hypophosphataemia, amely az első beadás előtt jelentkezett, és az elektrolit-kiegészítő terápia után nem állt vissza a normál szintre; (2) Pajzsmirigy-működési zavar megerősített diagnózisa, amely pajzsmirigyhormonpótló terápia után nem tartható a normál tartományon belül; (3) Pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt; 17. QTc intervallum >480 ms két egymást követő EKG-n; 18. Női alanyok terhesség vagy szoptatás alatt; fogamzóképes korú női alanyok vagy férfi alanyok, akik nem hajlandók fogamzásgátlást vagy fogamzásgátló módszereket alkalmazni a vizsgálat során; 19. Azok az alanyok, akik korábban legalább két vonalon kaptak tumorimmun-ellenőrző gátló kezelést, főleg anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA-4 antitesteket stb., vagy bispecifikus antitesteket, beleértve a fenti célpontokat, vagy anti- LAG-3 antitest; a szponzornak kell eldöntenie, hogy a korábban más daganatos immunterápiában részesült alanyok bevonhatók-e; 20. A vizsgált gyógyszerekkel szembeni súlyos allergia ismert vagy gyanított anamnézisében; 21. Azok az alanyok, akik az első beadást megelőző 4 héten belül élő attenuált vakcinát vagy bármilyen olyan vizsgálati gyógyszert kaptak, amelyet nem hoztak forgalomba Kínában; 22. Ha azoknál az alanyoknál, akik korábban immunellenőrzési pont-inhibitorokat (például anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antitesteket) alkalmaztak, a következő, gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események jelentkeznek, a gyógyulástól függetlenül nem lesznek alkalmasak a felvételre vagy nem:

1. ≥ 3. fokozatú szemmel kapcsolatos nemkívánatos események
2. 4. fokozatú kóros májműködés
3. ≥ 3. fokozatú neurotoxicitás
4. ≥ 3. fokozatú vastagbélgyulladás
5. ≥ 3. fokozatú vesetoxicitás
6. ≥ 3. fokozatú tüdőgyulladás 23. Azok az alanyok, akik a nyomozók megítélése szerint nem alkalmasak a felvételre.