MGD013 Monoterapia e associazione con brivanib Studio sull'incremento e l'espansione della dose in pazienti con carcinoma epatico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Soggetti che sottoscrivono volontariamente il modulo di consenso informato (ICF);
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni;
3. Soggetti con diagnosi istologica, citologica o clinicamente confermata di HCC avanzato (la fase I potrebbe includere colangiocarcinoma intraepatico o epatocellulare-colangiocarcinoma misto) e non sono idonei per la chirurgia o la terapia loco-regionale o sono progrediti dopo intervento chirurgico e/o terapia loco-regionale;
4. Soggetto che ha almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
5. Studio di fase I: soggetti che hanno ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia sistemica, inclusi inibitori del checkpoint immunitario, farmaci a bersaglio molecolare o chemioterapia sistematica, da soli o in combinazione, e hanno fallito (progressione confermata dall'imaging) o erano intolleranti a discrezione dello sperimentatore ; Fase II: coorte di HCC avanzato con soggetti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con inibitori del checkpoint immunitario: soggetti che hanno fallito (progressione confermata dall'imaging) prima del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario di una linea, inclusi anticorpi anti-PD-1/anticorpo anti-PD-L1 e / o anticorpo anti-CTLA-4 e/o terapia a bersaglio molecolare o chemioterapia sistematica (monoterapia o in combinazione); Fase II: coorte di HCC avanzato con soggetti che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori del checkpoint immunitario: soggetti che hanno fallito (progressione confermata dall'imaging) o erano intolleranti a (a discrezione dello sperimentatore) precedente terapia molecolare mirata o chemioterapia sistematica, senza ricevere terapia immunitaria trattamento con inibitori del checkpoint (inclusi anticorpi anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpi bispecifici inclusi i bersagli di cui sopra).
6. La precedente terapia antitumorale deve essere completata non meno di 2 settimane prima del trattamento in studio e tutti gli eventi avversi correlati al trattamento precedente devono essere tornati al grado CTCAE ≤1; se i soggetti che hanno ricevuto in precedenza inibitori del checkpoint immunitario presentano un'endocrinopatia immuno-correlata, questa deve essere controllata con la terapia ormonale sostitutiva.
7. Fase I: Child-Pugh Classe A; Fase II: Child-Pugh Classe A o B con un punteggio di ≤ 7;
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1;
9. Soggetti con aspettativa di vita ≥12 settimane;
10. I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere HBV-DNA <500 UI/ml e aver ricevuto almeno 14 giorni di trattamento anti-HBV (ad es. entecavir, tenofovir) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono disposti a ricevere un trattamento antivirale durante lo studio; I soggetti con HCV RNA-positivo devono aver ricevuto un trattamento antivirale standard e l'elevazione dei loro enzimi epatici non deve superare il livello di grado 1 CTCAE;
11. Adeguata funzione degli organi vitali come mostrato di seguito:

(1) Funzionalità del sistema sanguigno (i soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni di sangue o fattori di crescita stimolanti nei 14 giorni precedenti il ​​test di screening): conta dei neutrofili ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥ 75×109/L, emoglobina ≥ 90 g/ L; (2) Funzionalità epatica e renale (nessuna trasfusione di albumina nei 14 giorni precedenti il ​​test di screening): bilirubina totale sierica ≤ 2,5×ULN, albumina sierica ≥ 29 g/L, ALT e AST ≤ 5×ULN; creatinina sierica <1,5×ULN o eGFR (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; (3) Funzione di coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 2,3 o tempo di protrombina (PT) ≤ 6 secondi sopra il controllo; (4) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecocardiografia bidimensionale.

12. I soggetti di sesso femminile (ad eccezione delle donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica e di quelle in menopausa da più di un anno) in età fertile sono tenuti ad adottare un metodo contraccettivo clinicamente testato (ad es. dispositivo contraccettivo intrauterino, pillola contraccettiva o preservativo) durante lo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali; le donne in età fertile e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica devono avere test HCG sierici o urinari negativi entro 7 giorni prima dell'arruolamento; i soggetti di sesso femminile non devono allattare; i soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

13. Soggetti che sono disposti a fornire tessuti oncologici (se applicabile) per il test dei biomarcatori.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con carcinoma fibrolamellare del fegato noto per la fase I e soggetti con carcinoma fibrolamellare, HCC misto- colangiocarcinoma o colangiocarcinoma per la fase II;
2. Soggetti con metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee confermate dalla risonanza magnetica cerebrale durante il periodo di screening;
3. - Soggetti con diagnosi di altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima somministrazione, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle e/o del carcinoma in situ dopo resezione radicale;
4. Soggetti sottoposti a trattamento loco-regionale del fegato o di altri siti (inclusa chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE), embolizzazione arteriosa transcatetere (TAE), infusione dell'arteria epatica (HAI), radioterapia locale, radioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) o che hanno subito un intervento chirurgico maggiore al fegato o ad altri siti entro 4 settimane prima della prima somministrazione o che hanno subito interventi chirurgici minori (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) entro una settimana prima della prima somministrazione, o aveva ricevuto radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 2 settimane e tossicità correlata alla radioterapia ≥ Grado 2 CTCAE.
5. Soggetti con ascite moderata o grave (rilevata da ecografia B o TC) o che richiedono paracentesi addominale terapeutica o drenaggio;
6. Soggetti con una storia di encefalopatia epatica;
7. Soggetti con una storia di ferite o ulcere non cicatrizzate o fratture ossee entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio;
8. Soggetti che intendono sottoporsi o si sono sottoposti a trapianto di organi allogenici o di midollo osseo;
9. Soggetti che sono ad aumentato rischio di sanguinamento o hanno una storia di trombosi:

(1) Sanguinamento clinicamente significativo entro 3 mesi prima dello screening o chiara tendenza al sanguinamento; (2) Emorragia gastrointestinale nei 6 mesi precedenti lo screening o chiara tendenza all'emorragia gastrointestinale; (3) Eventi tromboembolici arteriosi/venosi entro 6 mesi prima dello screening, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), embolia polmonare, ecc.; (4) Richiedere una terapia anticoagulante con un agente come warfarin o eparina; (5) Richiedono una terapia antipiastrinica cronica (come aspirina ≥100 mg/giorno, clopidogrel, ecc.); 10. Soggetti con malattie cardiovascolari clinicamente significative:

1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio 3 e 4 della NYHA (New York Heart Association);
2. Angina pectoris instabile o angina pectoris di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello screening;
3. Aritmie che richiedono farmaci diversi dai β-bloccanti;
4. Cardiopatia valvolare di grado ≥ CTCAE 2;
5. Ipertensione non adeguatamente controllata dai farmaci (pressione sistolica >150 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg); 11. Soggetti che hanno una storia di fibrosi polmonare sintomatica o hanno polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata a farmaci, grave compromissione della funzione polmonare o altre malattie polmonari sospette che possono interferire con il rilevamento e il trattamento della tossicità polmonare correlata al farmaco; 12. Soggetti che hanno subito infezioni batteriche o fungine attive che richiedono un trattamento sistemico entro 7 giorni prima dello screening; o tubercolosi attiva; 13. Soggetti con co-infezione attiva di epatite B e C, confermata dall'antigene di superficie dell'HBV positivo o dal DNA dell'HBV e dall'RNA dell'HCV 14. Soggetti che hanno malattie autoimmuni attive, note o sospette; 15. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistematico con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale. In assenza di malattie autoimmuni attive, è consentito l'inalazione o l'uso topico di steroidi (>10 mg/die di prednisone o equivalente); 16. Altre anomalie di laboratorio:

(1) iponatriemia, ipokaliemia o ipofosfatemia che si sono verificate prima della prima somministrazione e che non sono riuscite a ripristinare il livello normale dopo la terapia di integrazione elettrolitica; (2) diagnosi confermata di disfunzione tiroidea, che non può essere mantenuta entro il range di normalità dopo la terapia sostitutiva con ormone tiroideo; (3) Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); 17. Intervallo QTc >480 ms su due ECG consecutivi; 18. Soggetti di sesso femminile durante la gravidanza o l'allattamento; soggetti di sesso femminile in età fertile o soggetti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare misure contraccettive o contraccettive durante lo studio; 19. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori del checkpiont immunitario tumorale di due o più linee, comprendenti principalmente anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4, ecc. anticorpo LAG-3; se i soggetti che hanno precedentemente ricevuto altre immunoterapie tumorali possono essere arruolati dovrebbe essere determinato dallo sponsor; 20. Storia nota o sospetta di grave allergia ai farmaci sperimentali; 21. Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati o farmaci sperimentali che non sono stati commercializzati in Cina entro 4 settimane prima della prima somministrazione; 22. Se i soggetti che hanno precedentemente utilizzato inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) presentano i seguenti eventi avversi correlati al farmaco, non saranno idonei per l'inclusione indipendentemente dalla guarigione o no:

1. Eventi avversi correlati agli occhi di grado ≥ 3
2. Funzionalità epatica anormale di grado 4
3. ≥ Neurotossicità di grado 3
4. ≥ Colite di grado 3
5. Tossicità renale di grado ≥ 3
6. ≥ Polmonite di grado 3 23. Soggetti che non sono idonei per l'inclusione secondo il giudizio degli investigatori.