MGD013 Monoterapie a kombinace s eskalací a expanzí dávky brivanibu u pacientů s pokročilou rakovinou jater

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty, které dobrovolně podepíší formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18-75 let;
3. Jedinci s histologicky, cytologicky nebo klinicky potvrzenou diagnózou pokročilého HCC (fáze I by mohla zahrnovat intrahepatální cholangiokarcinom nebo smíšený hepatocelulárně-cholangiokarcinom) a nejsou vhodní pro chirurgický zákrok nebo lokoregionální terapii nebo po operaci a/nebo lokoregionální terapii progredovali;
4. Subjekt, který má alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST v1.1.
5. Studie fáze I: subjekty, které dříve dostávaly alespoň jednu linii systémové terapie, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu, molekulárně cílených léků nebo systematické chemoterapie, samostatně nebo v kombinaci, a selhali (progrese potvrzena zobrazením) nebo byli netolerantní podle uvážení zkoušejícího ; Fáze II: Pokročilá kohorta HCC u subjektů, které již dříve dostávaly léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu: subjekty, které selhaly (progrese potvrzena zobrazením) před léčbou inhibitorem jednořadého imunitního kontrolního bodu, včetně anti-PD-1 protilátky/anti-PD-L1 protilátky a / nebo anti-CTLA-4 protilátka a/nebo molekulárně cílená terapie nebo systematická chemoterapie (monoterapie nebo v kombinaci); Fáze II: Pokročilá kohorta HCC se subjekty, které dříve nepodstoupily léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu: subjekty, které selhaly (progrese potvrzena zobrazením) nebo netolerovali (podle uvážení zkoušejícího) předchozí molekulárně cílenou terapii nebo systematickou chemoterapii, aniž by dostávali imunitní léčba inhibitorem kontrolního bodu (včetně anti-PD-1 protilátky, anti-PD-L1 protilátky, anti-CTLA-4 protilátky a bispecifických protilátek včetně výše uvedených cílů).
6. Předchozí protinádorová terapie musí být dokončena ne méně než 2 týdny před studijní léčbou a všechny nežádoucí příhody související s předchozí léčbou se musí vrátit na stupeň CTCAE ≤1; pokud mají subjekty, které dříve užívaly inhibitory kontrolních bodů imunity, endokrinopatii související s imunitou, měla by být kontrolována hormonální substituční terapií.
7. Fáze I: Child-Pugh třída A; Fáze II: Child-Pugh třída A nebo B se skóre ≤ 7;
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
9. Subjekty s očekávanou délkou života ≥12 týdnů;
10. Subjekty s chronickou infekcí HBV musí mít HBV-DNA < 500 IU/ml a podstoupily alespoň 14denní léčbu anti-HBV (např. entekavir, tenofovir) před zahájením studijní léčby a jsou ochotni dostávat antivirovou léčbu po celou dobu studie; Subjekty s RNA-pozitivní HCV musí podstoupit standardní antivirovou léčbu a zvýšení jejich jaterních enzymů nesmí překročit úroveň CTCAE stupně 1;
11. Přiměřená funkce životně důležitých orgánů, jak je uvedeno níže:

(1) Funkce krevního systému (subjekty nesměly dostat krevní transfuzi nebo stimulující růstové faktory během 14 dnů před screeningovým testem): počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/ L; (2) Funkce jater a ledvin (žádná transfuze albuminu během 14 dnů před screeningovým testem): celkový bilirubin v séru ≤ 2,5 × ULN, sérový albumin ≥ 29 g/l, ALT a AST ≤ 5 × ULN; sérový kreatinin <1,5×ULN nebo eGFR (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 60 ml/min; (3) Funkce koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 6 sekund nad kontrolou; (4) Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % pomocí dvourozměrné echokardiografie.

12. Ženské subjekty (kromě žen, které podstoupily chirurgickou sterilizaci a které byly v menopauze déle než jeden rok), které jsou v plodném věku, musí přijmout lékařsky ověřenou metodu antikoncepce (např. nitroděložní antikoncepční tělísko, antikoncepční pilulka nebo kondom) po celou dobu studie a až 120 dnů po poslední dávce hodnocených produktů; ženy ve fertilním věku, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci, musí mít negativní HCG v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením; ženy nesmí kojit; muži, jejichž partnerky jsou v plodném věku, by měly používat účinné antikoncepční metody během studie a až 120 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.

13. Subjekty, které jsou ochotny poskytnout onkologické tkáně (pokud je to vhodné) pro test biomarkerů.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které mají známý fibrolamelární karcinom jater pro fázi I, a subjekty, které mají fibrolamelární karcinom, smíšený HCC-cholangiokarcinom nebo cholangiokarcinom pro fázi II;
2. Subjekty s mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami potvrzenými MRI mozku během období screeningu;
3. Subjekty s diagnózou jiných maligních nádorů během 5 let před prvním podáním, s výjimkou kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo in situ rakoviny po radikální resekci;
4. Jedinci, kteří podstoupili lokoregionální léčbu jater nebo jiných míst (včetně transkatétrové arteriální chemoembolizace (TACE), transkatétrové arteriální embolizace (TAE), infuze jaterní artérie (HAI), lokální radioterapie, radioembolizace, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu) nebo kteří měli větší chirurgický zákrok na játrech nebo jiných místech během 4 týdnů před prvním podáním nebo podstoupili menší chirurgické zákroky (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) během jednoho týdne před prvním podáním nebo podstoupil paliativní radioterapii pro kostní metastázy během 2 týdnů a toxicitu související s radioterapií ≥ CTCAE stupeň 2.
5. Subjekty, které mají střední nebo těžký ascites (detekovaný B-ultrazvukem nebo CT), nebo vyžadují terapeutickou abdominální paracentézu nebo drenáž;
6. Subjekty s anamnézou jaterní encefalopatie;
7. Subjekty s anamnézou nezhojených ran nebo vředů nebo zlomenin kostí během 3 měsíců před zařazením do studie;
8. Subjekty, které plánují nebo podstoupily alogenní transplantaci orgánu nebo kostní dřeně;
9. Jedinci, kteří mají zvýšené riziko krvácení nebo mají v anamnéze trombózu:

(1) Klinicky významné krvácení během 3 měsíců před screeningem nebo jasná tendence ke krvácení; (2) Gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před screeningem nebo jasná tendence ke gastrointestinálnímu krvácení; (3) Arteriální/venózní tromboembolické příhody během 6 měsíců před screeningem, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky), plicní embolie atd.; (4) Vyžadovat antikoagulační léčbu látkou, jako je warfarin nebo heparin; (5) Vyžaduje chronickou protidestičkovou léčbu (jako je aspirin ≥ 100 mg/den, klopidogrel atd.); 10. Jedinci, kteří mají klinicky významná kardiovaskulární onemocnění:

1. NYHA (New York Heart Association) stadium 3 a 4 městnavého srdečního selhání;
2. Nestabilní angina pectoris nebo nově diagnostikovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před screeningem;
3. Arytmie vyžadující jiné léky než β-blokátory;
4. Chlopenní onemocnění srdce ≥ CTCAE stupně 2;
5. Hypertenze nedostatečně kontrolovaná léky (systolický tlak >150 mmHg nebo diastolický tlak >90 mmHg); 11. Subjekty, které mají v anamnéze symptomatickou plicní fibrózu nebo mají intersticiální pneumonitidu, pneumokoniózu, radiační pneumonitidu, pneumonitidu související s léky, závažné poškození plicních funkcí nebo jiná podezřelá plicní onemocnění, která mohou interferovat s detekcí a léčbou plicní toxicity související s drogami; 12. Subjekty, které prodělaly aktivní bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu během 7 dnů před screeningem; nebo aktivní tuberkulóza; 13. Subjekty s aktivní koinfekcí hepatitidy B a C, potvrzenou pozitivním povrchovým antigenem HBV nebo HBV DNA a HCV RNA 14. Subjekty, které mají jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění; 15. Subjekty se stavem vyžadujícím systematickou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním hodnoceného léku. Při nepřítomnosti aktivních autoimunitních onemocnění je povolena inhalace nebo topické použití steroidů (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu); 16. Další laboratorní abnormality:

(1) Hyponatremie, hypokalémie nebo hypofosfatemie, které se vyskytly před prvním podáním a které se nepodařilo obnovit na normální úroveň po terapii suplementací elektrolytů; (2) Potvrzená diagnóza dysfunkce štítné žlázy, kterou nelze po substituční terapii hormony štítné žlázy udržet v normálním rozmezí; (3) Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV); 17. QTc interval >480 ms na dvou po sobě jdoucích EKG; 18. Ženy během těhotenství nebo kojení; ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci nebo antikoncepční opatření během studie; 19. Subjekty, které dříve dostávaly dvě linie a více protinádorových imunitních kontrolních inhibitorů, zejména včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA-4 protilátek atd., nebo bispecifické protilátky zahrnující výše uvedené cíle, nebo dostávali anti- LAG-3 protilátka; zda mohou být zařazeni jedinci, kteří dříve podstoupili jinou nádorovou imunoterapii, by měl určit zadavatel; 20. Známá nebo suspektní anamnéza těžké alergie na zkoumané léky; 21. Subjekty, které dostaly živé atenuované vakcíny nebo jakékoli zkoumané léky, které nebyly uvedeny na trh v Číně během 4 týdnů před prvním podáním; 22. Pokud subjekty, které dříve užívaly inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), mají následující nežádoucí účinky související s lékem, nebudou vhodní pro zařazení bez ohledu na to, zda se uzdravili nebo ne:

1. ≥ Oční nežádoucí účinky 3. stupně
2. Abnormální funkce jater 4. stupně
3. ≥ Neurotoxicita 3. stupně
4. ≥ Kolitida 3. stupně
5. ≥ 3. stupeň renální toxicity
6. ≥ pneumonitida 3. stupně 23. Subjekty, které nejsou vhodné pro zařazení, jak posoudili výzkumníci.