Monoterapia MGD013 y combinación con estudio de aumento y expansión de dosis de Brivanib en pacientes con cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que firman voluntariamente el formulario de consentimiento informado (ICF);
2. Sujetos masculinos o femeninos que tengan entre 18 y 75 años;
3. Sujetos con diagnóstico histológico, citológico o clínico confirmado de CHC avanzado (la Fase I podría incluir colangiocarcinoma intrahepático o colangiocarcinoma mixto hepatocelular), y no son aptos para cirugía o terapia locorregional o han progresado después de la cirugía y/o terapia locorregional;
4. Sujeto que tiene al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
5. Estudio de fase I: sujetos que recibieron previamente al menos una línea de terapia sistémica, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios, fármacos dirigidos molecularmente o quimioterapia sistemática, solos o en combinación, y fracasaron (progresión confirmada por imágenes) o eran intolerantes a criterio del investigador. ; Fase II: Cohorte de HCC avanzado con sujetos que recibieron previamente un tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario: sujetos que fracasaron (progresión confirmada por imágenes) antes del tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario de una línea, incluido el anticuerpo anti-PD-1/anticuerpo anti-PD-L1 y/ o anticuerpo anti-CTLA-4, y/o terapia molecular dirigida o quimioterapia sistemática (monoterapia o en combinación); Fase II: Cohorte de CHC avanzado con sujetos que no han recibido previamente un tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario: sujetos que han fracasado (progresión confirmada por imágenes) o eran intolerantes (a discreción del investigador) a la terapia dirigida molecular previa o quimioterapia sistemática, sin recibir inmunoterapia. tratamiento con inhibidores de puntos de control (incluidos anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4 y anticuerpos biespecíficos, incluidos los objetivos anteriores).
6. La terapia antitumoral previa debe completarse al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio y todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento anterior deben haberse recuperado hasta el Grado CTCAE ≤1; si los sujetos que han recibido previamente inhibidores del punto de control inmunitario tienen endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario, debe controlarse con terapia de reemplazo hormonal.
7. Fase I: Child-Pugh Clase A; Fase II: Child-Pugh Clase A o B con una puntuación de ≤ 7;
8. estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG);
9. Sujetos con esperanza de vida ≥12 semanas;
10. Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener ADN-VHB <500 UI/ml y haber recibido al menos 14 días de tratamiento anti-VHB (p. entecavir, tenofovir) antes del inicio del tratamiento del estudio y están dispuestos a recibir tratamiento antiviral durante todo el estudio; Los sujetos con VHC ARN positivo deben haber recibido tratamiento antiviral estándar y la elevación de sus enzimas hepáticas no debe exceder el nivel de CTCAE Grado 1;
11. Función adecuada de órganos vitales como se muestra a continuación:

(1) Función del sistema sanguíneo (los sujetos no deben haber recibido transfusiones de sangre ni factores estimulantes del crecimiento en los 14 días anteriores a la prueba de detección): recuento de neutrófilos ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/ L; (2) Función hepática y renal (sin transfusión de albúmina en los 14 días anteriores a la prueba de detección): bilirrubina sérica total ≤ 2,5 × LSN, albúmina sérica ≥ 29 g/l, ALT y AST ≤ 5 × LSN; creatinina sérica <1,5×ULN o eGFR (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; (3) función de coagulación: índice normalizado internacional (INR) ≤ 2,3 o tiempo de protrombina (TP) de ≤ 6 segundos por encima del control; (4) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% por ecocardiografía bidimensional.

12. Las mujeres (excepto las que se hayan sometido a esterilización quirúrgica y las que hayan estado en la menopausia durante más de un año) que estén en edad fértil deben adoptar un método anticonceptivo médicamente probado (p. dispositivo anticonceptivo intrauterino, píldora anticonceptiva o preservativo) durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de los productos en investigación; las mujeres en edad fértil que no se sometieron a esterilización quirúrgica deben tener pruebas de HCG en suero u orina negativas dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; las mujeres no deben estar amamantando; los sujetos varones cuyas parejas estén en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis del producto en investigación.

13. Sujetos que estén dispuestos a proporcionar tejidos oncológicos (si corresponde) para la prueba de biomarcadores.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que tienen carcinoma fibrolamelar de hígado conocido para la fase I y sujetos que tienen carcinoma fibrolamelar, HCC-colangiocarcinoma mixto o colangiocarcinoma para la fase II;
2. Sujetos con metástasis cerebral o metástasis leptomeníngea confirmada por resonancia magnética cerebral durante el período de selección;
3. Sujetos con diagnóstico de otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la primera administración, excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel y/o cáncer in situ después de una resección radical;
4. Sujetos que recibieron tratamiento locorregional en el hígado o en otros sitios (incluida la quimioembolización arterial transcatéter (TACE), la embolización arterial transcatéter (TAE), la infusión de la arteria hepática (HAI), la radioterapia local, la radioembolización, la ablación por radiofrecuencia, la crioablación o la inyección percutánea de etanol), o que se sometieron a una cirugía mayor del hígado u otros sitios dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, o se sometieron a procedimientos quirúrgicos menores (p. escisión simple, extracción dental) dentro de la semana anterior a la primera administración, o había recibido radioterapia paliativa por metástasis ósea dentro de las 2 semanas y toxicidad relacionada con la radioterapia ≥ CTCAE Grado 2.
5. Sujetos que tienen ascitis moderada o severa (detectada por ultrasonido B o CT), o que requieren paracentesis abdominal terapéutica o drenaje;
6. Sujetos con antecedentes de encefalopatía hepática;
7. Sujetos con antecedentes de heridas no cicatrizadas o úlceras o fracturas óseas en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio;
8. Sujetos que planean tener o tuvieron un trasplante alogénico de órganos o médula ósea;
9. Sujetos con mayor riesgo de hemorragia o antecedentes de trombosis:

(1) Sangrado clínicamente significativo dentro de los 3 meses previos a la selección o clara tendencia al sangrado; (2) Hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la selección o clara tendencia a la hemorragia gastrointestinal; (3) eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 6 meses anteriores a la selección, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), embolia pulmonar, etc.; (4) Requerir terapia de anticoagulación con un agente como warfarina o heparina; (5) Requerir tratamiento antiplaquetario crónico (como aspirina≥100 mg/día, clopidogrel, etc.); 10 Sujetos que tienen enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas:

1. NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York) insuficiencia cardíaca congestiva en estadios 3 y 4;
2. Angina de pecho inestable o angina de pecho recién diagnosticada o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores a la selección;
3. Arritmias que requieren medicamentos distintos de los bloqueadores β;
4. Enfermedad cardíaca valvular de ≥ CTCAE grado 2;
5. Hipertensión inadecuadamente controlada con fármacos (presión sistólica >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg); 11 Sujetos que tienen antecedentes de fibrosis pulmonar sintomática o tienen neumonitis intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonitis relacionada con medicamentos, deterioro grave de la función pulmonar u otras enfermedades pulmonares sospechosas que pueden interferir con la detección y el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos; 12. Sujetos que hayan sufrido infecciones bacterianas o fúngicas activas que requieran tratamiento sistémico dentro de los 7 días previos a la selección; o tuberculosis activa; 13 Sujetos con coinfección activa de Hepatitis B y C, confirmada por antígeno de superficie VHB positivo o ADN VHB y ARN VHC 14. Sujetos que tienen alguna enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada; 15. Sujetos con una afección que requiera un tratamiento sistemático con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días anteriores a la administración del fármaco en investigación. En ausencia de enfermedades autoinmunes activas, se permite la inhalación o el uso tópico de esteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente); dieciséis. Otras anomalías de laboratorio:

(1) Hiponatremia, hipopotasemia o hipofosfatemia que ocurrieron antes de la primera administración y no lograron restablecer el nivel normal después de la terapia de suplementos de electrolitos; (2) Diagnóstico confirmado de disfunción tiroidea, que no puede mantenerse dentro del rango normal después de la terapia de reemplazo de hormona tiroidea; (3) Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positiva; 17 Intervalo QTc >480 ms en dos ECG consecutivos; 18. Sujetos femeninos durante el embarazo o la lactancia; sujetos femeninos en edad fértil o sujetos masculinos que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos o anticonceptivos durante el estudio; 19 Sujetos que hayan recibido previamente dos líneas o más de tratamiento con inhibidores del control inmunitario tumoral, que incluyen principalmente anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4, etc., o anticuerpos biespecíficos que incluyen los objetivos anteriores, o que recibieron anti- anticuerpo LAG-3; el patrocinador debe determinar si los sujetos que han recibido previamente otra inmunoterapia tumoral pueden inscribirse; 20 Antecedentes conocidos o sospechados de alergia grave a los medicamentos en investigación; 21 Sujetos que hayan recibido vacunas vivas atenuadas o cualquier fármaco en investigación que no se haya comercializado en China dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración; 22 Si los sujetos que han usado previamente inhibidores del punto de control inmunitario (como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) tienen los siguientes eventos adversos relacionados con el medicamento, no serán aptos para su inclusión independientemente de la recuperación. O no:

1. Eventos adversos relacionados con los ojos de grado ≥ 3
2. Función hepática anormal de grado 4
3. Neurotoxicidad ≥ grado 3
4. Colitis de grado ≥ 3
5. Toxicidad renal ≥ Grado 3
6. Neumonitis ≥ Grado 3 23. Sujetos que no son aptos para su inclusión a juicio de los investigadores.