MGD013-Monotherapie und Kombinationsstudie mit Brivanib-Dosiseskalations- und Expansionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die freiwillig die Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben;
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren;
3. Patienten mit histologischer, zytologischer oder klinisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen HCC (Phase I könnte ein intrahepatisches Cholangiokarzinom oder ein gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom umfassen) und die nicht für eine Operation oder lokoregionale Therapie geeignet sind oder nach einer Operation und/oder lokoregionären Therapie fortgeschritten sind;
4. Subjekt, das mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST v1.1-Kriterien hat.
5. Phase-I-Studie: Probanden, die zuvor mindestens eine systemische Therapielinie erhalten haben, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren, zielgerichtete molekulare Medikamente oder systematische Chemotherapie, allein oder in Kombination, und versagt haben (Progression durch Bildgebung bestätigt) oder nach Ermessen des Prüfarztes intolerant waren ; Phase II: Fortgeschrittene HCC-Kohorte mit Probanden, die zuvor eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben: Probanden, bei denen eine vorangegangene Behandlung mit einem einzeiligen Immun-Checkpoint-Inhibitor fehlgeschlagen ist (Progression durch Bildgebung bestätigt), einschließlich Anti-PD-1-Antikörper/Anti-PD-L1-Antikörper und/ oder Anti-CTLA-4-Antikörper und/oder zielgerichtete Molekulartherapie oder systematische Chemotherapie (Monotherapie oder in Kombination); Phase II: Fortgeschrittene HCC-Kohorte mit Probanden, die zuvor noch keine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Behandlung erhalten haben: Probanden, bei denen eine frühere zielgerichtete molekulare Therapie oder systematische Chemotherapie versagt hat (Progression durch Bildgebung bestätigt) oder (nach Ermessen des Prüfarztes) eine Unverträglichkeit aufwies, ohne eine Immuntherapie erhalten zu haben Checkpoint-Inhibitor-Behandlung (einschließlich Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper und bispezifische Antikörper einschließlich der oben genannten Ziele).
6. Eine vorherige Antitumortherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Studienbehandlung abgeschlossen sein und alle Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung müssen sich auf CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben; Wenn Patienten, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, an einer immunvermittelten Endokrinopathie leiden, sollte diese mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
7. Phase I: Child-Pugh-Klasse A; Phase II: Child-Pugh-Klasse A oder B mit einem Score von ≤ 7;
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1;
9. Probanden mit einer Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen;
10. Patienten mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA < 500 IE/ml aufweisen und mindestens 14 Tage lang eine Anti-HBV-Behandlung erhalten haben (z. Entecavir, Tenofovir) vor Beginn der Studienbehandlung und bereit sind, während der gesamten Studie eine antivirale Behandlung zu erhalten; Patienten mit RNA-positivem HCV müssen eine standardmäßige antivirale Behandlung erhalten haben und die Erhöhung ihrer Leberenzyme darf das Niveau von CTCAE Grad 1 nicht überschreiten;
11. Angemessene lebenswichtige Organfunktion wie unten gezeigt:

(1) Funktion des Blutsystems (Probanden dürfen innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Test keine Bluttransfusion oder stimulierende Wachstumsfaktoren erhalten haben): Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l, Blutplättchenzahl ≥ 75 × 109/l, Hämoglobin ≥ 90 g/ L; (2) Leber- und Nierenfunktion (keine Albumintransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Test): Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN, Serumalbumin ≥ 29 g/L, ALT und AST ≤ 5 × ULN; Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN oder eGFR (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min; (3) Gerinnungsfunktion: international normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) von ≤ 6 Sekunden über der Kontrolle; (4) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % durch zweidimensionale Echokardiographie.

12. Weibliche Probanden (mit Ausnahme von Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben und die seit mehr als einem Jahr in der Menopause sind), die im gebärfähigen Alter sind, müssen eine medizinisch erprobte Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (z. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondom) während der gesamten Studie und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Prüfpräparate; Frauen im gebärfähigen Alter, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme negative Serum- oder Urin-HCG-Tests haben; weibliche Probanden dürfen nicht stillen; männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, sollten während der gesamten Studie und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

13. Probanden, die bereit sind, onkologische Gewebe (falls zutreffend) für den Biomarker-Test bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit bekanntem fibrolamellärem Leberkarzinom für Phase I und Probanden mit fibrolamellärem Karzinom, gemischtem HCC-Cholangiokarzinom oder Cholangiokarzinom für Phase II;
2. Patienten mit Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, die während des Screeningzeitraums durch MRT des Gehirns bestätigt wurden;
3. Patienten mit einer Diagnose anderer bösartiger Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder In-situ-Krebs nach radikaler Resektion;
4. Patienten, die eine lokoregionäre Behandlung der Leber oder anderer Stellen hatten (einschließlich arterielle Transkatheter-Chemoembolisation (TACE), arterielle Transkatheter-Embolisation (TAE), hepatische Arterieninfusion (HAI), lokale Strahlentherapie, Radioembolisation, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion) oder die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einer größeren Operation an der Leber oder anderen Stellen oder kleineren chirurgischen Eingriffen (z. einfache Exzision, Zahnextraktion) innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung oder hatten innerhalb von 2 Wochen eine palliative Strahlentherapie wegen Knochenmetastasen und eine strahlentherapiebedingte Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 erhalten.
5. Patienten mit mäßigem oder schwerem Aszites (erkannt durch B-Ultraschall oder CT) oder einer therapeutischen abdominalen Parazentese oder Drainage;
6. Patienten mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie;
7. Probanden mit einer Vorgeschichte von nicht geheilten Wunden oder Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschreibung;
8. Patienten, die eine allogene Organ- oder Knochenmarktransplantation planen oder hatten;
9. Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Thrombose in der Vorgeschichte:

(1) Klinisch signifikante Blutung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder eindeutige Blutungsneigung; (2) Magen-Darm-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder deutliche Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen; (3) Arterielle/venöse thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie z. B. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), Lungenembolie usw.; (4) eine Antikoagulationstherapie mit einem Mittel wie Warfarin oder Heparin erfordern; (5) Erfordern einer chronischen Thrombozytenaggregationshemmung (z. B. Aspirin ≥ 100 mg/Tag, Clopidogrel usw.); 10. Patienten mit klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

1. Stadium 3 und 4 kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association);
2. Instabile Angina pectoris oder neu diagnostizierte Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
3. Arrhythmien, die andere Medikamente als β-Blocker erfordern;
4. Herzklappenerkrankung ≥ CTCAE-Grad 2;
5. Durch Medikamente unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Druck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg); 11. Patienten mit symptomatischer Lungenfibrose in der Vorgeschichte oder interstitieller Pneumonitis, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonitis, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion oder anderen verdächtigen Lungenerkrankungen, die die Erkennung und Behandlung von arzneimittelbedingter Lungentoxizität beeinträchtigen können; 12. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening an aktiven Bakterien- oder Pilzinfektionen gelitten haben, die eine systemische Behandlung erfordern; oder aktive Tuberkulose; 13. Personen mit aktiver Co-Infektion von Hepatitis B und C, bestätigt durch positives HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA und HCV-RNA 14. Probanden, die eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben; 15. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats eine systematische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erfordert. In Abwesenheit von aktiven Autoimmunerkrankungen ist die Inhalation oder topische Anwendung von Steroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erlaubt; 16. Andere Laboranomalien:

(1) Hyponatriämie, Hypokaliämie oder Hypophosphatämie, die vor der ersten Verabreichung aufgetreten sind und sich nach einer Elektrolytergänzungstherapie nicht auf das normale Niveau zurückbilden konnten; (2) Bestätigte Diagnose einer Schilddrüsenfunktionsstörung, die nach einer Schilddrüsenhormonersatztherapie nicht im normalen Bereich gehalten werden kann; (3) Positiver Test auf das menschliche Immundefizienzvirus (HIV); 17. QTc-Intervall >480 ms bei zwei aufeinanderfolgenden EKGs; 18. Weibliche Probanden während der Schwangerschaft oder Stillzeit; weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel oder Verhütungsmaßnahmen während der Studie anzuwenden; 19. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit zwei oder mehr Tumor-Immuncheckpiont-Inhibitoren erhalten haben, hauptsächlich einschließlich Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-CTLA-4-Antikörper usw., oder bispezifische Antikörper, einschließlich der oben genannten Ziele, oder die Anti- LAG-3-Antikörper; ob Patienten, die zuvor eine andere Tumorimmuntherapie erhalten haben, aufgenommen werden können, sollte vom Sponsor bestimmt werden; 20. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer schweren Allergie gegen Prüfpräparate; 21. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung attenuierte Lebendimpfstoffe oder Prüfpräparate erhalten haben, die nicht in China vermarktet wurden; 22. Wenn Patienten, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper) angewendet haben, die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse aufweisen, sind sie unabhängig von ihrer Genesung nicht für die Aufnahme geeignet oder nicht:

1. Augenbezogene unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3
2. Abnormale Leberfunktion Grad 4
3. ≥ Neurotoxizität Grad 3
4. Kolitis ≥ Grad 3
5. Nierentoxizität ≥ Grad 3
6. Pneumonitis ≥ Grad 3 23. Probanden, die nach Einschätzung der Ermittler nicht für die Aufnahme geeignet sind.