MGD013 Monoterapi og kombinasjon med Brivanib doseeskalering og utvidelsesstudie hos avanserte leverkreftpasienter

Inklusjonskriterier:

1. Emner som frivillig signerer skjemaet for informert samtykke (ICF);
2. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18-75 år;
3. Personer med histologisk, cytologisk eller klinisk bekreftet diagnose av avansert HCC (Fase I kan omfatte intrahepatisk kolangiokarsinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarsinom), og er ikke egnet for kirurgi eller lokoregional terapi eller har utviklet seg etter kirurgi og/eller lokoregional terapi;
4. Person som har minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
5. Fase I-studie: forsøkspersoner som tidligere har mottatt minst én linje med systemisk terapi, inkludert immunkontrollpunkthemmere, molekylært målrettede legemidler eller systematisk kjemoterapi, alene eller i kombinasjon, og mislyktes (progresjon bekreftet ved bildediagnostikk) eller var intolerante etter utrederens skjønn ; Fase II: Avansert HCC-kohort med forsøkspersoner som tidligere har mottatt behandling med immunsjekkpunkthemmere: forsøkspersoner som har mislyktes (progresjon bekreftet ved bildebehandling) før behandling med én linje immunsjekkpunkthemmere, inkludert anti-PD-1 antistoff/anti-PD-L1 antistoff og/ eller anti-CTLA-4-antistoff, og/eller molekylær målrettet terapi eller systematisk kjemoterapi (monoterapi eller i kombinasjon); Fase II: Avansert HCC-kohort med forsøkspersoner som ikke tidligere har mottatt behandling med immunkontrollpunkthemmere: personer som har mislyktes (progresjon bekreftet ved bildediagnostikk) eller var intolerante overfor (etter utrederens skjønn) tidligere molekylær målrettet terapi eller systematisk kjemoterapi, uten å ha mottatt immunbehandling sjekkpunkthemmerbehandling (inkludert anti-PD-1-antistoff, anti-PD-L1-antistoff, anti-CTLA-4-antistoff og bispesifikke antistoffer inkludert målene ovenfor).
6. Tidligere antitumorbehandling må fullføres minst 2 uker før studiebehandlingen, og alle uønskede hendelser relatert til tidligere behandling må ha kommet seg til CTCAE Grade ≤1; hvis forsøkspersoner som tidligere har fått immunkontrollpunkthemmere har immunrelatert endokrinopati, bør det kontrolleres med hormonsubstitusjonsterapi.
7. Fase I: Child-Pugh klasse A; Fase II: Child-Pugh klasse A eller B med en poengsum på ≤ 7;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1;
9. Personer med forventet levealder ≥12 uker;
10. Personer med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA <500 IE/ml, og ha mottatt minst 14 dagers anti-HBV-behandling (f. entecavir, tenofovir) før oppstart av studiebehandling og er villige til å motta antiviral behandling gjennom hele studien; Personer med RNA-positiv HCV må ha mottatt standard antiviral behandling, og forhøyelsen av leverenzymer må ikke overstige nivået av CTCAE grad 1;
11. Tilstrekkelig vital organfunksjon som vist nedenfor:

(1) Blodsystemets funksjon (personene må ikke ha mottatt blodtransfusjon eller stimulerende vekstfaktorer innen 14 dager før screeningtest): nøytrofiltall ≥1,5×109/L, antall blodplater ≥ 75×109/L, hemoglobin ≥ 90 g/ L; (2) Lever- og nyrefunksjon (ingen albumintransfusjon innen 14 dager før screeningtest): total serumbilirubin ≤ 2,5×ULN, serumalbumin ≥ 29 g/L, ALT og ASAT ≤ 5×ULN; serumkreatinin <1,5×ULN eller eGFR (Cockcroft-Gault-formel) ≥ 60 ml/min; (3) Koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR)≤2,3 eller protrombintid (PT) på ≤ 6 sekunder over kontroll; (4) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved todimensjonal ekkokardiografi.

12. Kvinnelige forsøkspersoner (bortsett fra kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering og som har vært i overgangsalderen i mer enn ett år) som er i fertil alder, må ta i bruk en medisinsk utprøvd prevensjonsmetode (f.eks. intrauterin prevensjonsanordning, p-piller eller kondom) gjennom hele studien og opptil 120 dager etter siste dose av undersøkelsesprodukter; kvinner som er i fertil alder og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering, må ha negative serum- eller urin-HCG-tester innen 7 dager før påmelding; kvinnelige forsøkspersoner må ikke amme; Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er i fertil alder bør bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og opptil 120 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

13. Forsøkspersoner som er villige til å gi onkologisk vev (hvis aktuelt) for biomarkørtest.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer som har kjent fibrolamellært leverkarsinom for fase I og forsøkspersoner som har fibrolamellært karsinom, blandet HCC-kolangiokarsinom eller kolangiokarsinom for fase II;
2. Personer med hjernemetastaser eller leptomeningeal metastase bekreftet ved hjerne-MR under screeningsperioden;
3. Personer med en diagnose av andre ondartede svulster innen 5 år før første administrasjon, bortsett fra hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden og/eller in situ-kreft etter radikal reseksjon;
4. Personer som hadde lever- eller andre lokoregional behandling (inkludert transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE), transkateter arteriell embolisering (TAE), leverarterieinfusjon (HAI), lokal strålebehandling, radioembolisering, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon), som gjennomgikk større leveroperasjoner eller andre steder innen 4 uker før første administrasjon, eller som hadde mindre kirurgiske inngrep (f. enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen én uke før første administrasjon, eller hadde mottatt palliativ strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker og stråleterapirelatert toksisitet ≥ CTCAE grad 2.
5. Personer som har moderat eller alvorlig ascites (oppdaget ved B-ultralyd eller CT), eller krever terapeutisk abdominal paracentese eller drenering;
6. Personer med en historie med hepatisk encefalopati;
7. Personer med en historie med uhelte sår eller sår eller benbrudd innen 3 måneder før studieregistrering;
8. Personer som planlegger å ha eller har hatt allogen organ- eller benmargstransplantasjon;
9. Personer som har økt risiko for blødning eller har en historie med trombose:

(1) Klinisk signifikant blødning innen 3 måneder før screening eller tydelig blødningstendens; (2) Gastrointestinal blødning innen 6 måneder før screening eller klar tendens til gastrointestinal blødning; (3) Arterielle/venøse tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før screening, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep), lungeemboli, etc.; (4) Krever antikoagulasjonsbehandling med et middel som warfarin eller heparin; (5) Krever kronisk anti-blodplatebehandling (som aspirin ≥100 mg/dag, klopidogrel, etc.); 10. Personer som har klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer:

1. NYHA (New York Heart Association) stadium 3 og 4 kongestiv hjertesvikt;
2. Ustabil angina pectoris eller nylig diagnostisert angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før screening;
3. Arytmier som krever andre medisiner enn β-blokkere;
4. Valvulær hjertesykdom av ≥ CTCAE grad 2;
5. Hypertensjon utilstrekkelig kontrollert av legemidler (systolisk trykk >150 mmHg eller diastolisk trykk >90 mmHg); 11. Personer som har hatt symptomatisk lungefibrose, eller har interstitiell pneumonitt, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentrelatert pneumonitt, alvorlig svekkelse av lungefunksjonen eller andre mistenkelige lungesykdommer som kan forstyrre medikamentrelatert lungetoksisitet; 12. Personer som har lidd av aktive bakterielle eller soppinfeksjoner som krever systemisk behandling innen 7 dager før screening; eller aktiv tuberkulose; 1. 3. Personer med aktiv samtidig infeksjon av hepatitt B og C, bekreftet av positivt HBV overflateantigen eller HBV DNA og HCV RNA 14. Personer som har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom; 15. Pasienter med en tilstand som krever systematisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før administrering av forsøkslegemidlet. I fravær av aktive autoimmune sykdommer er inhalering eller lokal bruk av steroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) tillatt; 16. Andre laboratorieavvik:

(1) Hyponatremi, hypokalemi eller hypofosfatemi som har oppstått før første administrasjon, og som ikke klarte å gjenopprette til normalt nivå etter elektrolytttilskuddsbehandling; (2) Bekreftet diagnose av skjoldbruskdysfunksjon, som ikke kan opprettholdes innenfor normalområdet etter tyreoideahormonerstatningsterapi; (3) positiv test for humant immunsviktvirus (HIV); 17. QTc-intervall >480 ms på to påfølgende EKG; 18. Kvinnelige forsøkspersoner under graviditet eller amming; kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder eller mannlige forsøkspersoner som ikke er villige til å bruke prevensjon eller prevensjonstiltak under studien; 19. Forsøkspersoner som tidligere har mottatt behandling med to linjer og over tumorimmune checkpion-hemmere, hovedsakelig inkludert anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-CTLA-4 antistoffer osv., eller bispesifikke antistoffer inkludert målene ovenfor, eller mottatt anti- LAG-3 antistoff; hvorvidt forsøkspersoner som tidligere har mottatt annen tumorimmunterapi kan registreres, bør avgjøres av sponsoren; 20. Kjent eller mistenkt historie med alvorlig allergi mot undersøkelsesmedisiner; 21. Personer som har mottatt levende svekkede vaksiner eller andre undersøkelsesmedisiner som ikke har blitt markedsført i Kina innen 4 uker før første administrasjon; 22. Hvis forsøkspersoner som tidligere har brukt immunkontrollpunkthemmere (som anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistoffer) har følgende legemiddelrelaterte bivirkninger, vil de ikke være egnet for inkludering uavhengig av gjenoppretting eller ikke:

1. ≥ Grad 3 øyerelaterte bivirkninger
2. Grad 4 unormal leverfunksjon
3. ≥ Grad 3 nevrotoksisitet
4. ≥ Grad 3 kolitt
5. ≥ Grad 3 nyretoksisitet
6. ≥ Grad 3 lungebetennelse 23. Forsøkspersoner som ikke er egnet for inkludering, vurdert av etterforskerne.