MGD013 Monotherapie en combinatie met brivanib-dosisescalatie- en uitbreidingsonderzoek bij patiënten met gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen;
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18-75 jaar;
3. Proefpersonen met een histologische, cytologische of klinisch bevestigde diagnose van gevorderd HCC (Fase I kan intrahepatisch cholangiocarcinoom of gemengd hepatocellulair-cholangiocarcinoom omvatten), en die niet geschikt zijn voor chirurgie of locoregionale therapie of bij wie progressie is opgetreden na een operatie en/of locoregionale therapie;
4. Proefpersoon die ten minste één meetbare laesie heeft volgens de criteria van RECIST v1.1.
5. Fase I-studie: proefpersonen die eerder ten minste één lijn van systemische therapie hebben gekregen, waaronder immuuncontrolepuntremmers, moleculair gerichte geneesmiddelen of systematische chemotherapie, alleen of in combinatie, en faalden (progressie bevestigd door beeldvorming) of waren intolerant naar het oordeel van de onderzoeker ; Fase II: Geavanceerd HCC-cohort met proefpersonen die eerder een behandeling met een immuuncheckpointremmer hebben gekregen: proefpersonen bij wie de eerdere behandeling met eenlijnsimmunocheckpointremmer niet is geslaagd (progressie bevestigd door beeldvorming), waaronder anti-PD-1-antilichaam/anti-PD-L1-antilichaam en/of of anti-CTLA-4-antilichaam, en/of moleculair gerichte therapie of systematische chemotherapie (monotherapie of in combinatie); Fase II: Geavanceerd HCC-cohort met proefpersonen die niet eerder een behandeling met een immuuncheckpointremmer hebben gekregen: proefpersonen die gefaald hebben (progressie bevestigd door beeldvorming) of intolerant waren voor (naar goeddunken van de onderzoeker) eerdere moleculaire gerichte therapie of systematische chemotherapie, zonder immuuntherapie te krijgen checkpoint-remmerbehandeling (inclusief anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam en bispecifieke antilichamen, inclusief de bovengenoemde doelwitten).
6. Eerdere antitumortherapie moet niet minder dan 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling zijn voltooid en alle bijwerkingen die verband houden met eerdere behandeling moeten zijn hersteld tot CTCAE-graad ≤1; als proefpersonen die eerder immuuncontrolepuntremmers hebben gekregen, immuungerelateerde endocrinopathie hebben, moet dit onder controle worden gehouden met hormoonvervangingstherapie.
7. Fase I: Child-Pugh Klasse A; Fase II: Child-Pugh klasse A of B met een score van ≤ 7;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1;
9. Proefpersonen met een levensverwachting ≥12 weken;
10. Proefpersonen met een chronische HBV-infectie moeten een HBV-DNA <500 IE/ml hebben en ten minste 14 dagen anti-HBV-behandeling hebben gekregen (bijv. entecavir, tenofovir) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en bereid zijn gedurende de hele studie een antivirale behandeling te ondergaan; Proefpersonen met RNA-positieve HCV moeten een standaard antivirale behandeling hebben ondergaan en de verhoging van hun leverenzymen mag het niveau van CTCAE Graad 1 niet overschrijden;
11. Adequate vitale orgaanfunctie zoals hieronder weergegeven:

(1) Functie van het bloedsysteem (proefpersonen mogen geen bloedtransfusie of stimulerende groeifactoren hebben gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de screeningstest): aantal neutrofielen ≥1,5×109/L, aantal bloedplaatjes ≥ 75×109/L, hemoglobine ≥ 90 g/ L; (2) Lever- en nierfunctie (geen albuminetransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de screeningstest): serum totaal bilirubine ≤ 2,5×ULN, serumalbumine ≥ 29 g/L, ALAT en ASAT ≤ 5×ULN; serumcreatinine <1,5×ULN of eGFR (Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 ml/min; (3) Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤2,3 of protrombinetijd (PT) van ≤ 6 seconden boven controle; (4) Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% door tweedimensionale echocardiografie.

12. Vrouwelijke proefpersonen (behalve vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan en die langer dan een jaar in de menopauze zijn) die zwanger kunnen worden, moeten een medisch bewezen methode voor anticonceptie toepassen (bijv. intra-uterien anticonceptiemiddel, anticonceptiepil of condoom) tijdens het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksproducten; vrouwen die in de vruchtbare leeftijd zijn en die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serum- of urine-HCG-test ondergaan; vrouwelijke proefpersonen mogen geen borstvoeding geven; mannelijke proefpersonen van wie de partner in de vruchtbare leeftijd is, dienen tijdens het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.

13. Proefpersonen die bereid zijn oncologische weefsels (indien van toepassing) te verstrekken voor biomarkertest.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die bekend zijn met fibrolamellair levercarcinoom voor fase I en proefpersonen met fibrolamellair carcinoom, gemengd HCC-cholangiocarcinoom of cholangiocarcinoom voor fase II;
2. Proefpersonen met hersenmetastase of leptomeningeale metastase bevestigd door hersen-MRI tijdens screeningperiode;
3. Proefpersonen met een diagnose van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of in situ kanker na radicale resectie;
4. Proefpersonen die een locoregionale lever- of locoregionale behandeling hebben ondergaan (waaronder transcatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE), transcatheter arteriële embolisatie (TAE), hepatische arteriële infusie (HAI), lokale radiotherapie, radio-embolisatie, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie), of die een grote operatie aan de lever of andere plaatsen hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, of een kleine chirurgische ingreep hebben ondergaan (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen één week voorafgaand aan de eerste toediening, of palliatieve radiotherapie heeft gekregen voor botmetastasen binnen 2 weken en radiotherapiegerelateerde toxiciteit ≥ CTCAE Graad 2.
5. Proefpersonen die matige of ernstige ascites hebben (gedetecteerd door B-echografie of CT), of therapeutische abdominale paracentese of drainage nodig hebben;
6. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie;
7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van niet-genezende wonden of zweren of botbreuken binnen 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving;
8. Proefpersonen die van plan zijn een allogene orgaan- of beenmergtransplantatie te ondergaan of te hebben gehad;
9. Proefpersonen met een verhoogd risico op bloedingen of met een voorgeschiedenis van trombose:

(1) Klinisch significante bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of duidelijke bloedingsneiging; (2) Gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan screening of duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloeding; (3) Arteriële/veneuze trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), longembolie, enz.; (4) Antistollingstherapie vereisen met een middel zoals warfarine of heparine; (5) chronische bloedplaatjesaggregatieremmers vereisen (zoals aspirine ≥ 100 mg/dag, clopidogrel, enz.); 10. Proefpersonen met klinisch significante hart- en vaatziekten:

1. NYHA (New York Heart Association) stadium 3 en 4 congestief hartfalen;
2. Instabiele angina pectoris of nieuw gediagnosticeerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening;
3. Aritmieën waarvoor andere medicijnen dan bètablokkers nodig zijn;
4. Hartklepziekte van ≥ CTCAE graad 2;
5. Hypertensie onvoldoende onder controle met medicijnen (systolische druk >150 mmHg of diastolische druk >90 mmHg); 11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van symptomatische longfibrose, of interstitiële pneumonitis, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis, ernstige longfunctiestoornis of andere verdachte longziekten die de detectie en behandeling van geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen verstoren; 12. Proefpersonen die binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening actieve bacteriële of schimmelinfecties hebben opgelopen waarvoor systemische behandeling nodig was; of actieve tuberculose; 13. Proefpersonen met actieve co-infectie van Hepatitis B en C, bevestigd door positief HBV-oppervlakteantigeen of HBV-DNA en HCV-RNA 14. Proefpersonen die een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben; 15. Proefpersonen met een aandoening die een systematische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekten is inhalatie of plaatselijk gebruik van steroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) toegestaan; 16. Overige laboratoriumafwijkingen:

(1) Hyponatriëmie, hypokaliëmie of hypofosfatemie die zijn opgetreden vóór de eerste toediening en die na therapie met elektrolytensuppletie niet konden worden hersteld tot het normale niveau; (2) Bevestigde diagnose van schildklierdisfunctie, die niet binnen het normale bereik kan worden gehouden na vervangingstherapie met schildklierhormoon; (3) positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-test; 17. QTc-interval >480 ms op twee opeenvolgende ECG's; 18. Vrouwelijke proefpersonen tijdens zwangerschap of borstvoeding; vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden of mannelijke proefpersonen die tijdens het onderzoek geen anticonceptie of anticonceptiemaatregelen willen gebruiken; 19. Proefpersonen die eerder een behandeling met tumorimmunocontroleremmers van twee lijnen en hoger hebben ondergaan, voornamelijk met anti-PD-1-, anti-PD-L1- en anti-CTLA-4-antilichamen, enz., of bispecifieke antilichamen met inbegrip van de bovengenoemde doelwitten, of die anti- LAG-3-antilichaam; of proefpersonen die eerder andere tumorimmunotherapie hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven, dient door de sponsor te worden bepaald; 20. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van ernstige allergie voor geneesmiddelen in onderzoek; 21. Proefpersonen die levende verzwakte vaccins of geneesmiddelen voor onderzoek hebben gekregen die niet binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening in China op de markt zijn gebracht; 22. Als proefpersonen die eerder immuuncontrolepuntremmers hebben gebruikt (zoals anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-antilichamen) de volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen hebben, komen ze niet in aanmerking voor opname, ongeacht of ze zijn hersteld of niet:

1. ≥ Graad 3 ooggerelateerde bijwerkingen
2. Graad 4 abnormale leverfunctie
3. ≥ Graad 3 neurotoxiciteit
4. ≥ Graad 3 colitis
5. ≥ Graad 3 niertoxiciteit
6. ≥ Graad 3 pneumonitis 23. Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoekers niet geschikt zijn voor opname.