MGD013 Монотерапия и комбинированная терапия с повышением дозы и увеличением дозы Бриваниба у пациентов с запущенным раком печени

Критерии включения:

1. Субъекты, которые добровольно подписывают форму информированного согласия (ICF);
2. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18-75 лет;
3. Субъекты с гистологически, цитологически или клинически подтвержденным диагнозом распространенного ГЦР (фаза I может включать внутрипеченочную холангиокарциному или смешанную гепатоцеллюлярно-холангиокарциному), которым не подходит хирургическое вмешательство или местно-регионарная терапия, или у которых прогрессировало после хирургического вмешательства и/или местно-регионарной терапии;
4. Субъект, имеющий хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1.
5. Исследование фазы I: субъекты, которые ранее получали по крайней мере одну линию системной терапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, молекулярные таргетные препараты или систематическую химиотерапию, отдельно или в комбинации, и неэффективны (прогрессирование подтверждено визуализацией) или имели непереносимость по усмотрению исследователя. ; Фаза II：Когорта продвинутых пациентов с ГЦР с субъектами, которые ранее получали лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: субъекты, которые не достигли успеха (прогрессирование подтверждено визуализацией) до лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа одной линии, включая антитело против PD-1/антитело против PD-L1 и / или антитело против CTLA-4, и/или молекулярная таргетная терапия, или систематическая химиотерапия (монотерапия или в комбинации); Фаза II: когорта поздних стадий ГЦК с субъектами, которые ранее не получали лечение ингибиторами иммунных контрольных точек: субъекты, у которых была неэффективность (прогрессирование подтверждено визуализацией) или непереносимость (по усмотрению исследователя) предыдущей молекулярной таргетной терапии или систематической химиотерапии, не получавшие иммунную лечение ингибитором контрольной точки (включая антитела к PD-1, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 и биспецифические антитела, включая указанные выше мишени).
6. Предыдущая противоопухолевая терапия должна быть завершена не менее чем за 2 недели до исследуемого лечения, а все нежелательные явления, связанные с предыдущим лечением, должны быть устранены до уровня CTCAE ≤1; если у субъектов, ранее получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, имеется иммунная эндокринопатия, ее следует контролировать с помощью заместительной гормональной терапии.
7. Фаза I: Класс А по Чайлд-Пью; Фаза II: Класс А или В по Чайлд-Пью с оценкой ≤ 7;
8. статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
9. Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни ≥12 недель;
10. Субъекты с хронической инфекцией ВГВ должны иметь ДНК ВГВ <500 МЕ/мл и получать лечение против ВГВ в течение не менее 14 дней (например, энтекавир, тенофовир) до начала исследуемого лечения и готовы получать противовирусное лечение на протяжении всего исследования; Субъекты с РНК-положительным ВГС должны были пройти стандартное противовирусное лечение, а повышение активности их печеночных ферментов не должно превышать уровень CTCAE Grade 1;
11. Адекватная функция жизненно важных органов, как показано ниже:

(1) Функция системы крови (субъекты не должны получать переливание крови или стимулирующие факторы роста в течение 14 дней до скринингового теста): количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥ 75×109/л, гемоглобин ≥ 90 г/л. л; (2) Функция печени и почек (не переливать альбумин в течение 14 дней до скринингового теста): общий билирубин сыворотки ≤ 2,5 × ВГН, альбумин сыворотки ≥ 29 г/л, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; креатинин сыворотки <1,5 × ВГН или рСКФ (формула Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин; (3) Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,3 или протромбиновое время (PT) ≤ 6 секунд выше контроля; (4) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным двухмерной эхокардиографии.

12. Субъекты женского пола (за исключением женщин, подвергшихся хирургической стерилизации и находящихся в менопаузе более одного года), способные к деторождению, должны использовать проверенный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочное противозачаточное средство, противозачаточные таблетки или презерватив) на протяжении всего исследования и до 120 дней после последней дозы исследуемых продуктов; женщины детородного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны иметь отрицательный результат анализа на ХГЧ в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование; субъекты женского пола не должны кормить грудью; субъекты мужского пола, партнеры которых способны к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого продукта.

13. Субъекты, которые готовы предоставить онкологические ткани (если применимо) для теста на биомаркеры.

Критерий исключения:

1. Субъекты с известной фиброламеллярной карциномой печени для фазы I и субъекты с фиброламеллярной карциномой, смешанной ГЦК-холангиокарциномой или холангиокарциномой для фазы II;
2. Субъекты с метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами, подтвержденными МРТ головного мозга в период скрининга;
3. Субъекты с диагнозом других злокачественных опухолей в течение 5 лет до первого введения, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и/или рака in situ после радикальной резекции;
4. Субъекты, которым проводилось локо-регионарное лечение печени или других участков (включая транскатетерную артериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ), транскатетерную артериальную эмболизацию (ТАЭ), инфузию печеночной артерии (HAI), местную лучевую терапию, радиоэмболизацию, радиочастотную абляцию, криоаблацию или чрескожную инъекцию этанола) или которые перенесли обширное хирургическое вмешательство на печени или других органах в течение 4 недель до первого введения или перенесли незначительные хирургические вмешательства (например, простое иссечение, удаление зуба) в течение одной недели до первого введения или получали паллиативную лучевую терапию по поводу костных метастазов в течение 2 недель и связанную с лучевой терапией токсичность ≥ CTCAE Grade 2.
5. Субъекты с умеренным или тяжелым асцитом (выявленным с помощью B-УЗИ или КТ) или нуждающиеся в терапевтическом парацентезе или дренировании брюшной полости;
6. Субъекты с историей печеночной энцефалопатии;
7. Субъекты с незаживающими ранами, язвами или переломами костей в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование;
8. Субъекты, которые планируют или перенесли аллогенную трансплантацию органов или костного мозга;
9. Субъекты с повышенным риском кровотечения или с тромбозом в анамнезе:

(1) Клинически значимое кровотечение в течение 3 месяцев до скрининга или отчетливая тенденция к кровотечению; (2) желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до скрининга или явная тенденция к желудочно-кишечному кровотечению; (3) Артериальные/венозные тромбоэмболические явления в течение 6 месяцев до скрининга, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), легочную эмболию и т.д.; (4) Требовать антикоагулянтной терапии таким агентом, как варфарин или гепарин; (5) Требуется постоянная антитромбоцитарная терапия (например, аспирин ≥100 мг/день, клопидогрел и т. д.); 10. Субъекты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями:

1. NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) застойная сердечная недостаточность стадии 3 и 4;
2. Нестабильная стенокардия или впервые диагностированная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до скрининга;
3. Аритмии, требующие приема других препаратов, кроме β-адреноблокаторов;
4. Клапанный порок сердца ≥ CTCAE степени 2;
5. Артериальная гипертензия, неадекватно контролируемая лекарствами (систолическое давление >150 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст.); 11. Субъекты с симптоматическим легочным фиброзом в анамнезе или с интерстициальным пневмонитом, пневмокониозом, радиационным пневмонитом, пневмонитом, связанным с приемом лекарств, тяжелым нарушением функции легких или другими подозрительными легочными заболеваниями, которые могут помешать выявлению и лечению связанной с лекарствами легочной токсичности; 12. Субъекты, которые перенесли активные бактериальные или грибковые инфекции, требующие системного лечения в течение 7 дней до скрининга; или активный туберкулез; 13. Субъекты с активной коинфекцией гепатита В и С, подтвержденной положительным результатом на поверхностный антиген ВГВ или ДНК ВГВ и РНК ВГС 14. Субъекты с любым активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием; 15. Субъекты с состоянием, требующим систематического лечения кортикостероидами (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. При отсутствии активных аутоиммунных заболеваний допускается ингаляционное или местное применение стероидов (>10 мг/сут преднизона или эквивалента); 16. Другие лабораторные отклонения:

(1) Гипонатриемия, гипокалиемия или гипофосфатемия, возникшие до первого введения и не восстановившиеся до нормального уровня после терапии добавками электролитов; (2) Подтвержденный диагноз дисфункции щитовидной железы, которая не может поддерживаться в пределах нормы после заместительной терапии гормонами щитовидной железы; (3) Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); 17. Интервал QTc > 480 мс на двух последовательных ЭКГ; 18. Женщины во время беременности или кормления грудью; субъекты женского пола детородного возраста или субъекты мужского пола, которые не желают использовать противозачаточные средства или меры контрацепции во время исследования; 19. Субъекты, которые ранее получали лечение ингибиторами иммунного контроля опухоли двумя линиями и выше, в основном включая антитела против PD-1, анти-PD-L1 и анти-CTLA-4 и т. д., или биспецифические антитела, включая указанные выше мишени, или получали анти- антитело LAG-3; вопрос о том, могут ли быть зачислены субъекты, которые ранее получали другую иммунотерапию опухоли, должен определяться спонсором; 20. Известные или предполагаемые случаи тяжелой аллергии на исследуемые препараты в анамнезе; 21. Субъекты, получившие живые аттенуированные вакцины или любые исследуемые препараты, не продаваемые в Китае, в течение 4 недель до первого введения; 22. Если у субъектов, которые ранее использовали ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела к PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4), наблюдаются следующие побочные эффекты, связанные с приемом препарата, они не подходят для включения независимо от выздоровления. или нет:

1. ≥ Нежелательные явления со стороны глаз 3 степени
2. Нарушение функции печени 4 степени
3. ≥ Нейротоксичность 3 степени
4. ≥ колит 3 степени
5. ≥ Нефротоксичность 3 степени
6. ≥ Пневмонит 3 степени 23. Субъекты, которые не подходят для включения, по мнению исследователей.