MGD013 Monoterapi og kombination med Brivanib dosiseskalering og udvidelsesundersøgelse i avancerede leverkræftpatienter

Inklusionskriterier:

1. Emner, der frivilligt underskriver den informerede samtykkeformular (ICF);
2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-75 år;
3. Personer med histologisk, cytologisk eller klinisk bekræftet diagnose af fremskreden HCC (Fase I kunne omfatte intrahepatisk cholangiocarcinom eller blandet hepatocellulært-cholangiocarcinom), og er ikke egnede til kirurgi eller lokoregional terapi eller har udviklet sig efter operation og/eller lokoregional terapi;
4. Forsøgsperson, der har mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
5. Fase I-studie: forsøgspersoner, der tidligere har modtaget mindst én linje af systemisk terapi, inklusive immun checkpoint-hæmmere, molekylært målrettede lægemidler eller systematisk kemoterapi, alene eller i kombination, og mislykkedes (progression bekræftet ved billeddannelse) eller var intolerante efter investigators skøn ; Fase II: Avanceret HCC-kohorte med forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med immuncheckpoint-hæmmere: forsøgspersoner, der har svigtet (progression bekræftet ved billeddannelse) før behandling med én linje immun-checkpoint-hæmmere, inklusive anti-PD-1-antistof/anti-PD-L1-antistof og/ eller anti-CTLA-4-antistof og/eller molekylær målrettet terapi eller systematisk kemoterapi (monoterapi eller i kombination); Fase II: Avanceret HCC-kohorte med forsøgspersoner, der ikke tidligere har modtaget immun checkpoint-hæmmerbehandling: forsøgspersoner, der har svigtet (progression bekræftet ved billeddiagnostik) eller var intolerante over for (efter undersøgerens skøn) tidligere molekylær målrettet behandling eller systematisk kemoterapi uden at have modtaget immunterapi. checkpoint-hæmmerbehandling (herunder anti-PD-1-antistof, anti-PD-L1-antistof, anti-CTLA-4-antistof og bispecifikke antistoffer inklusive ovennævnte mål).
6. Tidligere antitumorbehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før undersøgelsesbehandlingen, og alle bivirkninger relateret til tidligere behandling skal være genvundet til CTCAE Grade ≤1; hvis forsøgspersoner, der tidligere har modtaget immuncheckpoint-hæmmere, har immunrelateret endokrinopati, bør det kontrolleres med hormonsubstitutionsterapi.
7. Fase I: Child-Pugh Klasse A; Fase II: Child-Pugh klasse A eller B med en score på ≤ 7;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1;
9. Forsøgspersoner med forventet levetid ≥12 uger;
10. Personer med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA <500 IE/ml og have modtaget mindst 14 dages anti-HBV-behandling (f. entecavir, tenofovir) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og er villige til at modtage antiviral behandling under hele undersøgelsen; Forsøgspersoner med RNA-positiv HCV skal have modtaget standard antiviral behandling, og forhøjelsen af ​​deres leverenzymer må ikke overstige niveauet for CTCAE Grad 1;
11. Tilstrækkelig vital organfunktion som vist nedenfor:

(1) Blodsystemets funktion (personer må ikke have modtaget blodtransfusion eller stimulerende vækstfaktorer inden for 14 dage før screeningtest): neutrofiltal ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥ 75×109/L, hæmoglobin ≥ 90 g/ L; (2) Lever- og nyrefunktion (ingen albumintransfusion inden for 14 dage før screeningstest): total serumbilirubin ≤ 2,5×ULN, serumalbumin ≥ 29 g/L, ALT og ASAT ≤ 5×ULN; serum kreatinin <1,5×ULN eller eGFR (Cockcroft-Gault formel) ≥ 60 ml/min; (3) Koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR)≤2,3 eller protrombintid (PT) på ≤ 6 sekunder over kontrol; (4) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved todimensionel ekkokardiografi.

12. Kvindelige forsøgspersoner (undtagen kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, og som har været i overgangsalderen i mere end et år), som er i den fødedygtige alder, skal anvende en medicinsk dokumenteret præventionsmetode (f.eks. intrauterin præventionsanordning, p-pille eller kondom) gennem hele undersøgelsen og op til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukter; kvinder, der er i den fødedygtige alder, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation, skal have negative serum- eller urin-HCG-tests inden for 7 dage før tilmelding; kvindelige forsøgspersoner må ikke amme; Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er i den fødedygtige alder, bør anvende effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og op til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

13. Forsøgspersoner, der er villige til at levere onkologisk væv (hvis relevant) til biomarkørtest.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der har kendt fibrolamellært leverkarcinom for fase I, og forsøgspersoner, der har fibrolamellært karcinom, blandet HCC-cholangiocarcinom eller kolangiocarcinom for fase II;
2. Forsøgspersoner med hjernemetastaser eller leptomeningeal metastase bekræftet ved hjerne-MRI under screeningsperioden;
3. Forsøgspersoner med en diagnose af andre ondartede tumorer inden for 5 år før første administration, undtagen hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom og/eller in situ cancer efter radikal resektion;
4. Forsøgspersoner, der havde lever- eller andre lokoregional behandling (herunder transkateter arteriel kemoembolisering (TACE), transkateter arteriel embolisering (TAE), leverarterieinfusion (HAI), lokal strålebehandling, radioembolisering, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan ethanolinjektion), som fik foretaget en større leveroperation eller andre steder inden for 4 uger før første administration, eller som havde mindre kirurgiske indgreb (f. simpel excision, tandudtrækning) inden for en uge før første administration, eller havde modtaget palliativ strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger og stråleterapirelateret toksicitet ≥ CTCAE grad 2.
5. Forsøgspersoner, der har moderat eller svær ascites (påvist ved B-ultralyd eller CT), eller kræver terapeutisk abdominal paracentese eller dræning;
6. Personer med en historie med hepatisk encefalopati;
7. Forsøgspersoner med en historie med uhelede sår eller sår eller knoglebrud inden for 3 måneder før tilmelding til studiet;
8. Forsøgspersoner, der planlægger at få eller har fået en allogen organ- eller knoglemarvstransplantation;
9. Personer, der har øget risiko for blødning eller har haft trombose i anamnesen:

(1) Klinisk signifikant blødning inden for 3 måneder før screening eller tydelig blødningstendens; (2) Gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før screening eller tydelig tendens til gastrointestinal blødning; (3) Arterielle/venøse tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før screening, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald), lungeemboli osv.; (4) Kræv antikoagulationsbehandling med et middel såsom warfarin eller heparin; (5) Kræver kronisk anti-trombocytbehandling (såsom aspirin≥100 mg/dag, clopidogrel osv.); 10. Forsøgspersoner, der har klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme:

1. NYHA (New York Heart Association) stadie 3 og 4 kongestiv hjertesvigt;
2. Ustabil angina pectoris eller nyligt diagnosticeret angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før screening;
3. Arytmier, der kræver anden medicin end β-blokkere;
4. Valvulær hjertesygdom af ≥ CTCAE grad 2;
5. Hypertension utilstrækkeligt kontrolleret af lægemidler (systolisk tryk >150 mmHg eller diastolisk tryk >90 mmHg); 11. Forsøgspersoner, som har haft symptomatisk lungefibrose eller har interstitiel pneumonitis, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorlig svækkelse af lungefunktionen eller andre mistænkelige lungesygdomme, der kan interferere med lægemiddelrelateret lungetoksicitet; 12. Forsøgspersoner, der har lidt af aktive bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver systemisk behandling inden for 7 dage før screening; eller aktiv tuberkulose; 13. Forsøgspersoner med aktiv samtidig infektion af hepatitis B og C, bekræftet af positivt HBV overfladeantigen eller HBV DNA og HCV RNA 14. Forsøgspersoner, der har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom; 15. Personer med en tilstand, der kræver systematisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før administration af forsøgslægemidlet. I fravær af aktive autoimmune sygdomme er inhalation eller lokal brug af steroider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) tilladt; 16. Andre laboratorieabnormiteter:

(1) Hyponatriæmi, hypokaliæmi eller hypofosfatæmi, der er opstået før den første administration, og som ikke er blevet genoprettet til normalt niveau efter elektrolyttilskudsbehandling; (2) Bekræftet diagnose af skjoldbruskkirteldysfunktion, som ikke kan opretholdes inden for normalområdet efter thyreoideahormonsubstitutionsterapi; (3) positiv human immundefekt virus (HIV) test; 17. QTc-interval >480 ms på to på hinanden følgende EKG'er; 18. Kvindelige forsøgspersoner under graviditet eller amning; kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner, som ikke er villige til at bruge prævention eller præventionsforanstaltninger under undersøgelsen; 19. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget to linjer og derover tumorimmun checkpion-hæmmerbehandling, hovedsageligt inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-CTLA-4 antistoffer osv., eller bispecifikke antistoffer inklusive ovennævnte mål, eller modtaget anti- LAG-3 antistof; hvorvidt forsøgspersoner, der tidligere har modtaget anden tumorimmunterapi, kan tilmeldes, bør afgøres af sponsoren; 20. Kendt eller mistænkt historie med alvorlig allergi over for forsøgsmedicin; 21. Forsøgspersoner, der har modtaget levende svækkede vacciner eller andre forsøgslægemidler, der ikke er blevet markedsført i Kina inden for 4 uger før første administration; 22. Hvis forsøgspersoner, der tidligere har brugt immun checkpoint-hæmmere (såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistoffer), har følgende lægemiddelrelaterede bivirkninger, vil de ikke være egnede til inklusion, uanset om de er genvundet eller ikke:

1. ≥ Grad 3 øjenrelaterede bivirkninger
2. Grad 4 unormal leverfunktion
3. ≥ Grad 3 neurotoksicitet
4. ≥ Grad 3 colitis
5. ≥ Grad 3 renal toksicitet
6. ≥ Grade 3 lungebetændelse 23. Forsøgspersoner, der ikke er egnede til inklusion som vurderet af efterforskerne.