MGD013 Monothérapie et association avec l'étude d'escalade et d'expansion de la dose de Brivanib chez les patients atteints d'un cancer du foie avancé

Critère d'intégration:

1. Les sujets qui signent volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF);
2. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans ;
3. Sujets présentant un diagnostic histologique, cytologique ou clinique confirmé de CHC avancé (la phase I peut inclure un cholangiocarcinome intrahépatique ou un cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte), et ne sont pas adaptés à la chirurgie ou à la thérapie loco-régionale ou ont progressé après la chirurgie et/ou la thérapie loco-régionale ;
4. Sujet présentant au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
5. Étude de phase I : sujets ayant préalablement reçu au moins une ligne de traitement systémique, y compris des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, des médicaments à ciblage moléculaire ou une chimiothérapie systématique, seuls ou en association, et ayant échoué (progression confirmée par imagerie) ou étaient intolérants à la discrétion de l'investigateur ; PhaseII：Cohorte CHC avancée avec des sujets ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire : sujets en échec (progression confirmée par imagerie) avant un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire à une ligne, y compris anticorps anti-PD-1/anticorps anti-PD-L1 et / ou anticorps anti-CTLA-4, et/ou thérapie moléculaire ciblée ou chimiothérapie systématique (monothérapie ou en association) ; Phase II : Cohorte CHC avancée avec des sujets n'ayant pas reçu auparavant de traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire : sujets en échec (progression confirmée par imagerie) ou intolérants (à la discrétion de l'investigateur) à une thérapie moléculaire ciblée antérieure ou à une chimiothérapie systématique, sans recevoir de traitement immunitaire traitement par inhibiteur de point de contrôle (y compris anticorps anti-PD-1, anticorps anti-PD-L1, anticorps anti-CTLA-4 et anticorps bispécifiques comprenant les cibles ci-dessus).
6. Le traitement antitumoral antérieur doit être terminé au moins 2 semaines avant le traitement de l'étude et tous les événements indésirables liés au traitement précédent doivent avoir récupéré à un grade CTCAE ≤ 1 ; si les sujets qui ont déjà reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire présentent une endocrinopathie liée au système immunitaire, celle-ci doit être contrôlée par un traitement hormonal substitutif.
7. Phase I : Classe A de Child-Pugh ; Phase II : Child-Pugh Classe A ou B avec un score ≤ 7 ;
8. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1 ;
9. Sujets avec une espérance de vie ≥ 12 semaines ;
10. Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir un ADN du VHB < 500 UI/ml et avoir reçu au moins 14 jours de traitement anti-VHB (par ex. entécavir, ténofovir) avant le début du traitement à l'étude et sont disposés à recevoir un traitement antiviral tout au long de l'étude ; Les sujets avec VHC ARN-positif doivent avoir reçu un traitement antiviral standard et l'élévation de leurs enzymes hépatiques ne doit pas dépasser le niveau de CTCAE Grade 1 ;
11. Fonction adéquate des organes vitaux, comme indiqué ci-dessous :

(1) Fonction du système sanguin (les sujets ne doivent pas avoir reçu de transfusion sanguine ou de facteurs de croissance stimulants dans les 14 jours précédant le test de dépistage) : nombre de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, nombre de plaquettes ≥ 75 × 109/L, hémoglobine ≥ 90 g/ L; (2) Fonction hépatique et rénale (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le test de dépistage) : bilirubine totale sérique ≤ 2,5 × LSN, albumine sérique ≥ 29 g/L, ALT et AST ≤ 5 × LSN ; créatinine sérique < 1,5 × LSN ou DFGe (formule Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min ; (3) Fonction de coagulation : rapport normalisé international (INR) ≤ 2,3 ou temps de prothrombine (PT) ≤ 6 secondes au-dessus du contrôle ; (4) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiographie bidimensionnelle.

12. Les sujets féminins (à l'exception des femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale et celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an) qui sont en âge de procréer sont tenus d'adopter une méthode de contraception médicalement prouvée (par ex. dispositif de contraception intra-utérine, pilule contraceptive ou préservatif) tout au long de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose de produits expérimentaux ; les femmes en âge de procréer et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale doivent avoir des tests HCG sériques ou urinaires négatifs dans les 7 jours précédant l'inscription ; les sujets féminins ne doivent pas allaiter ; les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces tout au long de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du produit expérimental.

13. Sujets disposés à fournir des tissus oncologiques (le cas échéant) pour le test de biomarqueurs.

Critère d'exclusion:

1. Sujets qui ont un carcinome fibrolamellaire connu du foie pour la phase I et sujets qui ont un carcinome fibrolamellaire, un CHC mixte-cholangiocarcinome ou un cholangiocarcinome pour la phase II ;
2. Sujets présentant des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées confirmées par IRM cérébrale pendant la période de dépistage ;
3. Sujets ayant reçu un diagnostic d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première administration, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du cancer in situ après résection radicale ;
4. Sujets ayant reçu un traitement loco-régional du foie ou d'autres sites (y compris la chimioembolisation artérielle transcathéter (TACE), l'embolisation artérielle transcathéter (TAE), la perfusion artérielle hépatique (HAI), la radiothérapie locale, la radioembolisation, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol), ou qui ont subi une intervention chirurgicale majeure du foie ou d'autres sites dans les 4 semaines précédant la première administration, ou qui ont subi des interventions chirurgicales mineures (par ex. excision simple, extraction dentaire) dans la semaine précédant la première administration, ou avaient reçu une radiothérapie palliative pour métastases osseuses dans les 2 semaines et une toxicité liée à la radiothérapie ≥ CTCAE Grade 2.
5. - Sujets présentant une ascite modérée ou sévère (détectée par échographie B ou CT), ou nécessitant une paracentèse ou un drainage abdominal thérapeutique ;
6. Sujets ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique ;
7. Sujets ayant des antécédents de plaies ou d'ulcères non cicatrisés ou de fractures osseuses dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude ;
8. Sujets qui envisagent de subir ou ont subi une greffe allogénique d'organe ou de moelle osseuse ;
9. Sujets à risque accru de saignement ou ayant des antécédents de thrombose :

(1) Saignement cliniquement significatif dans les 3 mois précédant le dépistage ou tendance hémorragique manifeste ; (2) Hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le dépistage ou tendance manifeste à l'hémorragie gastro-intestinale ; (3) Événements thromboemboliques artériels/veineux dans les 6 mois précédant le dépistage, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), une embolie pulmonaire, etc. ; (4) Nécessitent un traitement anticoagulant avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine ; (5) Nécessitent un traitement antiplaquettaire chronique (comme l'aspirine≥100 mg/jour, le clopidogrel, etc.) ; dix. Sujets atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives :

1. NYHA (New York Heart Association) insuffisance cardiaque congestive de stade 3 et 4 ;
2. Angine de poitrine instable ou angine de poitrine nouvellement diagnostiquée ou infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le dépistage ;
3. Arythmies nécessitant des médicaments autres que les β-bloquants ;
4. Cardiopathie valvulaire de grade ≥ CTCAE 2 ;
5. Hypertension insuffisamment contrôlée par les médicaments (pression systolique >150 mmHg ou pression diastolique >90 mmHg) ; 11. Sujets qui ont des antécédents de fibrose pulmonaire symptomatique ou qui ont une pneumonite interstitielle, une pneumoconiose, une pneumonite radique, une pneumonite liée au médicament, une altération grave de la fonction pulmonaire ou d'autres maladies pulmonaires suspectes pouvant interférer avec la détection et le traitement de la toxicité pulmonaire liée au médicament ; 12. Sujets ayant souffert d'infections bactériennes ou fongiques actives nécessitant un traitement systémique dans les 7 jours précédant le dépistage ; ou tuberculose active ; 13. Sujets présentant une co-infection active d'hépatite B et C, confirmée par un antigène de surface du VHB positif ou un ADN du VHB et un ARN du VHC 14. Sujets qui ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ; 15. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systématique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament expérimental. En l'absence de maladies auto-immunes actives, l'inhalation ou l'utilisation topique de stéroïdes (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée ; 16. Autres anomalies de laboratoire :

(1) Hyponatrémie, hypokaliémie ou hypophosphatémie qui se sont produites avant la première administration et qui n'ont pas retrouvé leur niveau normal après une supplémentation en électrolytes ; (2) Diagnostic confirmé de dysfonctionnement thyroïdien, qui ne peut être maintenu dans les limites de la normale après un traitement hormonal substitutif thyroïdien ; (3) test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); 17. Intervalle QTc > 480 ms sur deux ECG consécutifs ; 18. Sujets féminins pendant la grossesse ou l'allaitement ; sujets féminins en âge de procréer ou sujets masculins qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception ou des mesures contraceptives pendant l'étude ; 19. Sujets qui ont déjà reçu deux lignes et plus de traitement par inhibiteur de contrôle immunitaire antitumoral, comprenant principalement des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA-4, etc., ou des anticorps bispécifiques comprenant les cibles ci-dessus, ou ont reçu des anti- anticorps LAG-3 ; si les sujets qui ont déjà reçu une autre immunothérapie antitumorale peuvent être inscrits, cela doit être déterminé par le promoteur ; 20. Antécédents connus ou suspectés d'allergie grave aux médicaments expérimentaux ; 21. Sujets ayant reçu des vaccins vivants atténués ou tout médicament expérimental qui n'a pas été commercialisé en Chine dans les 4 semaines précédant la première administration ; 22. Si les sujets qui ont déjà utilisé des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) présentent les événements indésirables suivants liés au médicament, ils ne pourront pas être inclus indépendamment de la guérison ou non:

1. Effets indésirables oculaires de grade ≥ 3
2. Fonction hépatique anormale de grade 4
3. ≥ Neurotoxicité de grade 3
4. ≥ Colite de grade 3
5. Toxicité rénale de grade ≥ 3
6. Pneumopathie de grade ≥ 3 23. Sujets qui ne conviennent pas à l'inclusion selon le jugement des enquêteurs.