MGD013 Monoterapi och kombination med Brivanib Doseskalering och expansionsstudie hos avancerade levercancerpatienter

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner som frivilligt undertecknar formuläret för informerat samtycke (ICF);
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner som är i åldern 18-75 år;
3. Patienter med histologisk, cytologisk eller klinisk bekräftad diagnos av avancerad HCC (Fas I kan innefatta intrahepatisk kolangiokarcinom eller blandad hepatocellulär kolangiokarcinom), och är inte lämpliga för kirurgi eller lokoregional terapi eller har utvecklats efter operation och/eller lokoregional terapi;
4. Försöksperson som har minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1-kriterier.
5. Fas I-studie: försökspersoner som tidigare har fått minst en linje av systemisk terapi, inklusive immunkontrollpunktshämmare, molekylärt riktade läkemedel eller systematisk kemoterapi, ensamma eller i kombination, och misslyckats (progression bekräftad genom bildbehandling) eller var intoleranta enligt utredarens bedömning ; Fas II: Avancerad HCC-kohort med försökspersoner som tidigare har fått behandling med immunkontrollpunktshämmare: försökspersoner som har misslyckats (progression bekräftad genom bildbehandling) före behandling med en linje immunkontrollpunktshämmare, inklusive anti-PD-1-antikropp/anti-PD-L1-antikropp och/ eller anti-CTLA-4-antikropp, och/eller molekylär riktad terapi eller systematisk kemoterapi (monoterapi eller i kombination); Fas II: Avancerad HCC-kohort med försökspersoner som inte tidigare har fått behandling med immunkontrollpunktshämmare: försökspersoner som har misslyckats (progression bekräftad genom bildbehandling) eller var intoleranta mot (efter utredarens bedömning) tidigare molekylär riktad terapi eller systematisk kemoterapi, utan att ha fått immunbehandling behandling av checkpoint-hämmare (inklusive anti-PD-1-antikropp, anti-PD-L1-antikropp, anti-CTLA-4-antikropp och bispecifika antikroppar inklusive ovanstående mål).
6. Tidigare antitumörbehandling måste avslutas minst 2 veckor före studiebehandlingen och alla biverkningar relaterade till tidigare behandling måste ha återhämtat sig till CTCAE Grade ≤1; om försökspersoner som tidigare har fått immunkontrollpunktshämmare har immunrelaterad endokrinopati, bör den kontrolleras med hormonersättningsterapi.
7. Fas I: Child-Pugh Klass A; Fas II: Child-Pugh klass A eller B med poängen ≤ 7;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1;
9. Försökspersoner med förväntad livslängd ≥12 veckor;
10. Patienter med kronisk HBV-infektion måste ha HBV-DNA <500 IE/ml och ha fått minst 14 dagars anti-HBV-behandling (t. entecavir, tenofovir) innan studiebehandlingen påbörjas och är villiga att få antiviral behandling under hela studien; Försökspersoner med RNA-positiv HCV måste ha fått standard antiviral behandling och höjningen av deras leverenzymer får inte överstiga nivån för CTCAE Grad 1;
11. Adekvat vitala organfunktion enligt nedan:

(1) Blodsystemets funktion (försökspersoner får inte ha fått blodtransfusion eller stimulerande tillväxtfaktorer inom 14 dagar före screeningtest): neutrofilantal ≥1,5×109/L, trombocytantal ≥ 75×109/L, hemoglobin ≥ 90 g/ L; (2) Lever- och njurfunktion (ingen albumintransfusion inom 14 dagar före screeningtest): totalt serumbilirubin ≤ 2,5×ULN, serumalbumin ≥ 29 g/L, ALT och ASAT ≤ 5×ULN; serumkreatinin <1,5×ULN eller eGFR (Cockcroft-Gault-formel) ≥ 60 ml/min; (3) Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR)≤2,3 eller protrombintid (PT) på ≤ 6 sekunder över kontrollen; (4) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % genom tvådimensionell ekokardiografi.

12. Kvinnliga försökspersoner (förutom kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering och som har varit i klimakteriet i mer än ett år) som är i fertil ålder måste anta en medicinskt beprövad preventivmetod (t.ex. intrauterin preventivmedel, p-piller eller kondom) under hela studien och upp till 120 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukter; kvinnor som är i fertil ålder och som inte genomgått kirurgisk sterilisering måste ha negativa serum- eller urin-HCG-tester inom 7 dagar före inskrivningen; kvinnliga försökspersoner får inte amma; Manliga försökspersoner vars partner är i fertil ålder bör använda effektiva preventivmedel under hela studien och upp till 120 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.

13. Försökspersoner som är villiga att tillhandahålla onkologiska vävnader (om tillämpligt) för biomarkörtest.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som har känt fibrolamellärt leverkarcinom för fas I och försökspersoner som har fibrolamellärt karcinom, blandat HCC-cholangiocarcinom eller kolangiokarcinom för fas II;
2. Försökspersoner med hjärnmetastaser eller leptomeningeal metastasering bekräftad av hjärn-MRT under screeningsperioden;
3. Patienter med en diagnos av andra maligna tumörer inom 5 år före första administrering, förutom hudbasalcellscancer, skivepitelcancer och/eller in situ cancer efter radikal resektion;
4. Försökspersoner som hade lever eller andra lokaler lokal-regional behandling (inklusive transkateter arteriell kemoembolisering (TACE), transkateter arteriell embolisering (TAE), leverartärinfusion (HAI), lokal strålbehandling, radioembolisering, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan etanolinjektion), som genomgått en större leveroperation eller andra ställen inom 4 veckor före första administrering, eller som genomgått mindre kirurgiska ingrepp (t. enkel excision, tandextraktion) inom en vecka före första administrering, eller hade fått palliativ strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor och strålbehandlingsrelaterad toxicitet ≥ CTCAE grad 2.
5. Försökspersoner som har måttlig eller svår ascites (upptäckt med B-ultraljud eller CT), eller som kräver terapeutisk abdominal paracentes eller dränering;
6. Försökspersoner med en historia av leverencefalopati;
7. Försökspersoner med en historia av oläkta sår eller sår eller benfrakturer inom 3 månader före studieinskrivning;
8. Försökspersoner som planerar att ha eller genomgått allogen organ- eller benmärgstransplantation;
9. Försökspersoner som löper ökad risk för blödning eller har en historia av trombos:

(1) Kliniskt signifikant blödning inom 3 månader före screening eller tydlig blödningstendens; (2) Gastrointestinal blödning inom 6 månader före screening eller tydlig tendens till gastrointestinal blödning; (3) Arteriella/venösa tromboemboliska händelser inom 6 månader före screening, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack), lungemboli, etc.; (4) Kräv antikoagulationsbehandling med ett medel såsom warfarin eller heparin; (5) Kräver kronisk antitrombocytbehandling (såsom aspirin ≥100 mg/dag, klopidogrel, etc.); 10. Försökspersoner som har kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar:

1. NYHA (New York Heart Association) steg 3 och 4 hjärtsvikt;
2. Instabil angina pectoris eller nydiagnostiserad angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 12 månader före screening;
3. Arytmier som kräver andra mediciner än β-blockerare;
4. Valvulär hjärtsjukdom av ≥ CTCAE grad 2;
5. Hypertoni otillräckligt kontrollerad av läkemedel (systoliskt tryck >150 mmHg eller diastoliskt tryck >90 mmHg); 11. Försökspersoner som har en historia av symtomatisk lungfibros eller har interstitiell pneumonit, pneumokonios, strålningspneumonit, läkemedelsrelaterad pneumonit, allvarlig försämring av lungfunktionen eller andra misstänkta lungsjukdomar som kan störa läkemedelsrelaterad lungtoxicitet; 12. Försökspersoner som har drabbats av aktiva bakteriella eller svampinfektioner som kräver systemisk behandling inom 7 dagar före screening; eller aktiv tuberkulos; 13. Försökspersoner med aktiv samtidig infektion av hepatit B och C, bekräftad av positivt HBV-ytantigen eller HBV-DNA och HCV-RNA 14. Försökspersoner som har någon aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom; 15. Patienter med ett tillstånd som kräver systematisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före administrering av prövningsläkemedlet. I frånvaro av aktiva autoimmuna sjukdomar är inhalation eller lokal användning av steroider (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) tillåten; 16. Andra laboratorieavvikelser:

(1) Hyponatremi, hypokalemi eller hypofosfatemi som har inträffat före den första administreringen och som inte lyckades återställas till normal nivå efter elektrolyttillskottsbehandling; (2) Bekräftad diagnos av sköldkörteldysfunktion, som inte kan upprätthållas inom normalområdet efter sköldkörtelhormonersättningsterapi; (3) Positivt test för humant immunbristvirus (HIV); 17. QTc-intervall >480 ms på två på varandra följande EKG; 18. Kvinnliga försökspersoner under graviditet eller amning; kvinnliga försökspersoner i fertil ålder eller manliga försökspersoner som inte är villiga att använda preventivmedel eller preventivmedel under studien; 19. Försökspersoner som tidigare har fått två linjer och över tumörimmun checkpiont-hämmare behandling, huvudsakligen inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1 och anti-CTLA-4 antikroppar, etc, eller bispecifika antikroppar inklusive ovanstående mål, eller fått anti- LAG-3-antikropp; huruvida försökspersoner som tidigare har fått annan tumörimmunterapi kan registreras bör avgöras av sponsorn; 20. Känd eller misstänkt historia av allvarlig allergi mot prövningsläkemedel; 21. Försökspersoner som har fått levande försvagade vacciner eller andra prövningsläkemedel som inte har marknadsförts i Kina inom 4 veckor före första administrering; 22. Om försökspersoner som tidigare har använt immunkontrollpunktshämmare (såsom anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antikroppar) har följande läkemedelsrelaterade biverkningar, kommer de inte att vara lämpliga för inkludering oavsett återhämtade eller inte:

1. ≥ Grad 3 ögonrelaterade biverkningar
2. Grad 4 onormal leverfunktion
3. ≥ Grad 3 neurotoxicitet
4. ≥ Grad 3 kolit
5. ≥ Grad 3 renal toxicitet
6. ≥ Pneumonit av grad 3 23. Försökspersoner som inte är lämpliga för inkludering enligt utredarnas bedömning.