Avelumabi ja M6620 DDR-puutteisten metastaattisten tai ei-leikkauksellisten kiinteiden kasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• Koehenkilöt ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, koska yhdessä tai useammassa seuraavista DNA-vauriovastegeeneistä (DDR) on havaittavissa toimivia poikkeamia: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 ja VHL tai muita vastaavia geenejä päätutkijan harkinnan mukaan yhteistyössä tutkijan kanssa. MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) -ryhmä. PODS suorittaa toimivuuden muunnelman
• Koehenkilöt, joilla on ituradan vikoja DDR-geeneissä, ovat kelvollisia tähän kokeeseen
• Arkiston kasvainkudoksen kerääminen (1 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista) on pakollista. Kasvainbiopsiat syklin 1 päivänä 15 ovat pakollisia. Koehenkilöille ei aseteta kohtuutonta riskiä saada biopsia syklin 1 päivänä 15 (C1D15). Biopsiaa C1D15:ssä ei vaadita, jos se aiheuttaa vakavan/vakavan komplikaatioriskin yli 2 %. Kaikki muut biopsian aikapisteet eivät ole pakollisia, mutta niitä suositellaan voimakkaasti mahdollisuuksien mukaan. Näitä ovat lähtötilanteessa ja taudin edetessä. Arkistointi- ja tuorekudospyynnöistä voidaan luopua poikkeuksellisissa olosuhteissa päätutkijan (PI) suostumuksella ja vain, jos perustelut on dokumentoitu
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi systeeminen hoito pitkälle kehittyneessä/metastaattisessa tilanteessa. Myös henkilöt, joilla on sairauksia, joilla ei ole tunnettuja tehokkaita vaihtoehtoja, ja henkilöt, jotka eivät olleet saaneet hoitotasoa ennen tutkimuksen aloittamista, ovat myös tukikelpoisia.
• Koehenkilöiden, jotka osallistuvat annoksen korotukseen, olisi pitänyt olla edennyt kaikkiin hoitoihin, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, tai olla sietämättömiä niille. Koehenkilöt eivät saa olla kieltäytyneet kaikista saatavilla olevista hoidoista
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa immuunitarkistuspisteen estäjillä (ICI), voivat osallistua tähän tutkimukseen. Koehenkilöt, joilla on normaalihoitovaihtoehto immuunitarkistuspisteen estäjälle, ovat kelvollisia
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten (RECIST) version (v) 1.1 vasteen arviointiperusteiden mukaan, tai potilailla voi olla luumetastaattinen sairaus, jonka Eturauhassyövän työryhmä 3 (PCWG3) arvioi potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC). tai arvioitavalle kasvaintyypille parhaiten soveltuvien ja hyväksyttyjen kasvaimen arviointikriteerien mukaisesti
• Koehenkilöillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustaso 0-1
• Tutkittavien elinajanodote on oltava >= 12 viikkoa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) = < 2,5 X laitoksen ULN tai = < 5 X laitoksen ULN maksametastaasien läsnä ollessa
• Seerumin kreatiniini = < 2 X ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa (ja jälleen lähtötilanteessa juuri ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä antoa)

• Naispotilaiden, jotka eivät ole raskaana, on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

  • Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: säännöllisten kuukautisten loppuminen vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajaksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä;
  • Sinulle on tehty dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto
  • Onko sinulla lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta Kaikki muut naispotilaat (mukaan lukien naispotilaat, joilla on munanjohdinsidonta) katsotaan olevan hedelmällisessä iässä

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja hedelmällisessä iässä olevien miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia, koko tutkimusta koskevan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden tulee suostua käyttämään kahta luotettavaa ja hyväksyttävää ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkiektomian avulla. Tähän tutkimukseen osallistuvia miehiä ei suositella synnyttämästä lasta hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon jälkeen; Ennen hoitoa on kysyttävä neuvoa siittiöiden säilyttämisestä, koska hoidon seurauksena on peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuus. Miespuolisten tutkimuspotilaiden hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on käytettävä asianmukaista ehkäisyä / ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen ja 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta, jos miespuolista tutkimuspotilasta ei steriloida. Tutkijaa tai nimettyä avustajaa pyydetään neuvomaan potilasta, kuinka saavuttaa erittäin tehokas ehkäisy. Erittäin tehokkaita (epäonnistunut osuus alle 1 % vuodessa) ehkäisymenetelmiä johdonmukaisesti ja oikein käytettynä ovat:

  • Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä: oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen) ja vain progestiinia sisältävä (oraalinen, injektoitava, implantoitava) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon
  • Kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
  • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos tai vasektomoitu kumppani (edellyttäen, että kumppani on ainoa seksikumppani ja hän on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta)
  • Seksuaalinen raittius (luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan) Miespotilaiden, joiden naispuolinen kumppani on lisääntymiskykyinen, on käytettävä kondomia ja varmistettava, että käytetään myös muuta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Potilaiden tulee suostua käyttämään kahta luotettavaa ja hyväksyttävää ehkäisymenetelmää samanaikaisesti
• Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä tietoon perustuvasta suostumusasiakirjasta, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen oleellisista näkökohdista
• Haluat ja pystyt noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä

• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet (HIV1/2-vasta-ainepositiiviset) potilaat voivat osallistua, jos he täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on saatava antiretroviraalinen hoito, jossa on todisteita vähintään kahdesta havaitsemattomasta viruskuormasta viimeisten 6 kuukauden aikana samalla hoito-ohjelmalla. viimeisimmän havaitsemattoman viruskuorman on oltava viimeisten 12 viikon sisällä

  • Heidän CD4-määrän on oltava >= 250 solua/mcL viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heillä saa olla CD4-määrän alle 200 solua/mcL viimeisten 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän syöpä ja/tai kemoterapian aiheuttama luuydinsuppressio

    • Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisen 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/mcL sallitaan kemoterapian aikana niin kauan kuin viruskuormia ei voida havaita saman kemoterapian aikana
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/mcL 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta
  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana

Poissulkemiskriteerit:

• Syövän systeeminen hoito tai sädehoito 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen tutkimusaineiden aloittamista. Aiempi palliatiivinen sädehoito metastasoituneelle vauriolle/leesioille on sallittu, jos se on saatu päätökseen 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista, eikä kliinisesti merkittäviä toksisuuksia odoteta (esim. mukosiitti, ruokatorvitulehdus)
• Tunnetut oireenmukaiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu diagnosoituja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ovat lopettaneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö tutkimukseen ilmoittautumishetkellä, PAITSI seuraavien sallittujen steroidien kohdalla:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit, silmätipat tai paikallinen steroidi-injektio (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina = < 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia [CT] esilääkitys)
• Koehenkilöt, joille tehtiin suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteille tai mille tahansa niiden formulaatioiden aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v] 5 luokka >= 3)
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Tunnettu immuunivälitteinen paksusuolentulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus ja keuhkofibroosi
• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, joka voi pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai hypo- tai hypertyroidisairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelpoisia
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeenisten kantasolujen siirto
• Myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosi
• Rokotus 4 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (>= New York Heart Association -luokitusluokka II) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Muut akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset sairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen tai laboratoriopoikkeavuus, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimuksen tulkintaa Tulokset ja tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen
• Raskaana olevat naispotilaat, imettävät naispotilaat, hedelmälliset miespotilaat ja hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka eivät halua tai pysty käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jotka on kuvattu tässä protokollassa tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan sen jälkeen tutkimuslääkkeen viimeinen annos
• Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-ribonukleiinihappo (RNA), jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen)
• Tunnettu muu maligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; poikkeuksia ovat tyvisolu- tai okasolu-ihosyöpä, in situ virtsarakon syöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa yli 2 vuotta
• Jatkuva aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus (NCI CTCAE v5 aste > 1); alopecia ja sensorinen neuropatia aste = < 2 tai muu aste = < 2 haittavaikutukset, jotka eivät ole tutkijan arvion perusteella turvallisuusriskiä, ​​ovat hyväksyttäviä
• Potilaat, jotka saavat hoitoa vahvoilla CYP3A4:n estäjillä tai indusoijilla, joita ei voida keskeyttää ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen ajan
• Koehenkilöt, joilla on jatkuva toksisuus (mikä tahansa aste) ja/tai selvinnyt ICI-toksisuus (vain aste 3 tai korkeampi)