Avélumab et M6620 pour le traitement des tumeurs solides métastatiques ou non résécables déficientes en DDR

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les sujets seront éligibles pour cette étude en fonction de la présence d'aberrations actionnables dans un ou plusieurs des gènes de réponse aux dommages de l'ADN (DDR) suivants : ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 et VHL, ou d'autres gènes apparentés à la discrétion du chercheur principal en consultation avec le Groupe d'aide à la décision en oncologie de précision (PODS) de l'Institut de thérapie personnalisée contre le cancer du MD Anderson Cancer Center. L'interprétation des variantes pour l'actionnabilité sera effectuée par PODS
• Les sujets présentant des défauts germinaux dans les gènes DDR sont éligibles pour cet essai
• La collecte de tissus tumoraux d'archives (dans l'année précédant l'inscription à l'étude) sera obligatoire. Les biopsies tumorales au cycle 1 jour 15 seront obligatoires. Les sujets ne seront pas exposés à un risque excessif pour obtenir la biopsie au cycle 1 jour 15 (C1D15). Une biopsie à C1D15 ne sera pas nécessaire si elle présente un risque de complication grave/sévère supérieur à 2 %. Tous les autres points de temps de biopsie ne sont pas obligatoires mais seront fortement encouragés dans la mesure du possible. Ceux-ci incluent au départ et à la progression de la maladie. Les demandes d'archives et de tissus frais peuvent être annulées dans des circonstances exceptionnelles avec l'approbation du chercheur principal (PI) et uniquement lorsque la justification est documentée
• Les sujets doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement systémique dans le cadre avancé/métastatique. Les sujets atteints de maladies sans options efficaces connues et les sujets qui avaient refusé le traitement standard avant l'introduction de l'étude sont également éligibles
• Les sujets inscrits à l'escalade de dose doivent avoir progressé ou être intolérants à tous les traitements connus pour conférer un bénéfice clinique. Les sujets ne doivent pas avoir refusé toutes les thérapies disponibles
• Les sujets qui ont déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) sont éligibles pour cet essai. Les sujets avec une option de soins standard pour un inhibiteur de point de contrôle immunitaire sont éligibles
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1, ou les patients peuvent avoir une maladie métastatique osseuse évaluable par le groupe de travail sur le cancer de la prostate 3 (PCWG3) pour les sujets atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) , ou selon les critères d'évaluation tumorale les mieux adaptés et acceptés pour le type de tumeur à évaluer
• Les sujets doivent avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Les sujets doivent avoir une espérance de vie >= 12 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Bilirubine totale =< 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/ alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) =< 2,5 X LSN institutionnelle ou =< 5 X LSN institutionnelle en présence de métastases hépatiques
• Créatinine sérique =< 2 X LSN ou clairance estimée de la créatinine >= 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors de la sélection (et à nouveau au départ juste avant la première administration des médicaments à l'étude)

• Les patientes en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :

  • Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique ;
  • Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale
  • Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée Toutes les autres patientes (y compris les patientes avec ligature des trompes) sont considérées comme en âge de procréer

• Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate lorsqu'ils sont sexuellement actifs à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé pour l'étude complète jusqu'à au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patientes doivent accepter d'utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables et acceptables. Un homme est considéré comme fertile après la puberté à moins qu'il ne soit définitivement stérile par orchidectomie bilatérale. Il est conseillé aux hommes participant à cette étude de ne pas avoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement ; avant le traitement, des conseils doivent être demandés pour conserver le sperme en raison du risque d'infertilité irréversible à la suite du traitement. Les partenaires féminines en âge de procréer des patients masculins de l'étude doivent utiliser une contraception / contraception adéquate entre la signature du consentement éclairé et 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude si le patient masculin de l'étude n'est pas stérilisé. L'investigateur ou un associé désigné est invité à conseiller le patient sur la manière d'obtenir une contraception très efficace. Les méthodes de contraception hautement efficaces (taux d'échec inférieur à 1 % par an), lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, comprennent :

  • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs : orale, intravaginale, transdermique) et progestative seule (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation
  • Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin de libération d'hormones
  • Occlusion tubaire bilatérale ou partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel et ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical)
  • Abstinence sexuelle (fiabilité à évaluer en fonction de la durée de l'essai clinique et du style de vie préféré et habituel du patient) Les patients masculins ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif et s'assurer qu'une forme de contraception supplémentaire est également utilisée pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patients doivent accepter d'utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables et acceptables
• Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude
• Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (séropositifs pour le VIH1/2) peuvent participer S'ils remplissent toutes les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur ce même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/mcL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié au suppression de la moelle osseuse induite par le cancer et/ou la chimiothérapie

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/mcL pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL dans les 7 jours suivant l'inscription
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique anticancéreux ou radiothérapie dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte avant le début des agents à l'étude. La radiothérapie palliative antérieure des lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée 2 semaines avant l'inscription à l'étude et qu'aucune toxicité cliniquement significative ne soit attendue (par exemple, mucosite, œsophagite)
• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales diagnostiquées précédemment traitées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription à l'étude, ont interrompu le traitement par corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs au moment de l'inscription à l'étude, SAUF pour les stéroïdes autorisés suivants :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, gouttes ophtalmiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques =< 10 mg/j de prednisone ou équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. tomodensitométrie [CT] scan prémédication)
• Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude
• Hypersensibilité sévère antérieure connue aux produits expérimentaux ou à tout composant de leurs formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5 grade >= 3)
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus de colite à médiation immunitaire, de maladie intestinale inflammatoire, de pneumonite et de fibrose pulmonaire
• Maladie auto-immune active ou antérieure pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou d'une maladie hypo ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques
• Diagnostic du syndrome myélodysplasique (SMD)
• La vaccination dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (>= classe de classification de la New York Heart Association II) ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
• Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques, y compris, mais sans s'y limiter, des idées ou des comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou qui peuvent interférer avec l'interprétation de l'étude résultats, et de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude
• Patientes enceintes, patientes allaitantes, patients masculins fertiles et patientes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou acide ribonucléique (ARN) du VHC si le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif)
• Malignité supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions incluent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer de la vessie in situ ou un autre cancer pour lequel le patient n'a pas eu de maladie depuis >= 2 ans
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (grade NCI CTCAE v5 > 1) ; cependant, l'alopécie et la neuropathie sensorielle de grade =< 2, ou autre grade =< 2, les EI ne constituant pas un risque pour la sécurité, selon le jugement de l'investigateur, sont acceptables
• Sujets recevant un traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus avant le début du traitement expérimental et pendant la durée de l'étude
• Sujets présentant une toxicité continue (tout grade) et/ou une toxicité ICI résolue (grade 3 ou supérieur uniquement)