Awelumab i M6620 w leczeniu przerzutowych lub nieoperacyjnych guzów litych z niedoborem DDR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i w przypadku którego nie istnieją standardowe metody leczenia lub nie są one już skuteczne
• Uczestnicy będą kwalifikować się do tego badania na podstawie obecności możliwych do zastosowania aberracji w co najmniej jednym z następujących genów odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR): ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 i VHL lub inne pokrewne geny według uznania głównego badacza w porozumieniu z MD Anderson Cancer Center Instytut Spersonalizowanej Terapii Nowotworów Grupa Wspomagania Decyzji Precyzyjnej Onkologii (PODS). Wariant interpretacji pod kątem wykonalności zostanie przeprowadzony przez PODS
• Osoby z defektami linii płciowej w genach DDR kwalifikują się do tego badania
• Pobranie archiwalnej tkanki guza (w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania) będzie obowiązkowe. Biopsje guza w 1. dniu 15. cyklu będą obowiązkowe. Uczestnicy nie będą narażeni na nadmierne ryzyko związane z wykonaniem biopsji w 1. dniu 15. cyklu (C1D15). Biopsja w C1D15 nie będzie wymagana, jeśli stwarza poważne/poważne ryzyko powikłań większe niż 2%. Wszystkie inne punkty czasowe biopsji nie są obowiązkowe, ale będą zdecydowanie zalecane, jeśli to możliwe. Obejmują one stan wyjściowy i postęp choroby. Wnioski o archiwalne i świeże tkanki można odstąpić w wyjątkowych okolicznościach za zgodą głównego badacza (PI) i tylko wtedy, gdy udokumentowane jest uzasadnienie
• Pacjenci musieli otrzymać co najmniej 1 linię terapii ogólnoustrojowej w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym. Kwalifikują się również osoby z chorobami bez znanych skutecznych opcji oraz osoby, które odrzuciły standardową terapię opiekuńczą przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci włączeni do zwiększania dawki powinni mieć progresję lub nietolerancję wszystkich terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne. Badani nie mogli odrzucić wszystkich dostępnych terapii
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (ICI), kwalifikują się do tego badania. Kwalifikują się pacjenci z opcją standardowej opieki dla inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1 lub pacjenci mogą mieć przerzuty do kości, które można ocenić przez grupę roboczą ds. raka gruczołu krokowego 3 (PCWG3) u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) lub zgodnie z kryteriami oceny nowotworu najlepiej dopasowanymi i akceptowanymi dla typu nowotworu, który ma być oceniany
• Pacjenci muszą mieć status sprawności 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Badani muszą mieć oczekiwaną długość życia >= 12 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) =< 2,5 x ULN instytucji lub =< 5 x ULN instytucji w przypadku obecności przerzutów do wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2 X GGN lub szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego (i ponownie na początku badania, tuż przed pierwszym podaniem badanych leków)

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:

  • Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej;
  • Przeszli udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników
  • Mają medycznie potwierdzoną niewydolność jajników Wszystkie inne pacjentki (w tym pacjentki z podwiązaniem jajowodów) są uważane za zdolne do zajścia w ciążę

• Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej od podpisania formularza świadomej zgody na pełne badanie do co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 niezawodnych i akceptowalnych metod antykoncepcji. Mężczyzna jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale bezpłodny po obustronnej orchiektomii. Mężczyznom biorącym udział w tym badaniu zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu; przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady dotyczącej zachowania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia. Partnerki w wieku rozrodczym pacjentów płci męskiej muszą stosować odpowiednią antykoncepcję/kontrolę urodzeń między podpisaniem świadomej zgody a 6 miesiącami po ostatnim podaniu badanego leku, jeśli pacjent płci męskiej nie został wysterylizowany. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną kontrolę urodzeń. Wysoce skuteczne (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie) metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, obejmują:

  • Antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen: doustna, dopochwowa, przezskórna) i zawierająca wyłącznie progestagen (doustna, wstrzykiwana, wszczepiana) związana z hamowaniem owulacji
  • Wkładka wewnątrzmaciczna lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony
  • Obustronna niedrożność jajowodów lub partner po wazektomii (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym i otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji)
  • Wstrzemięźliwość seksualna (rzetelność należy ocenić w zależności od czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki) Pacjenci płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywę i zapewnić stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 niezawodnych i akceptowalnych metod antykoncepcji
• Dowód własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała HIV1/2) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni

  • Muszą mieć liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/mcL w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z supresja szpiku kostnego wywołana rakiem i/lub chemioterapią

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/mcL podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu 7 dni od rejestracji
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy

Kryteria wyłączenia:

• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed rozpoczęciem stosowania badanych środków. Dozwolona jest wcześniejsza paliatywna radioterapia zmian przerzutowych, pod warunkiem że została ona zakończona 2 tygodnie przed włączeniem do badania i nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnej toksyczności (np. zapalenia błony śluzowej, zapalenia przełyku)
• Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej leczonymi zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie

• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych w momencie włączenia do badania, Z WYJĄTKIEM następujących dozwolonych sterydów:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy, krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcie sterydu (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. tomografia komputerowa [TK] premedykacja)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badane produkty lub jakikolwiek składnik ich preparatów, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v] 5 stopień >= 3)
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, choroby zapalnej jelit, zapalenia płuc i zwłóknienia płuc
• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS)
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association) II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Inne ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne, w tym między innymi niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania wyniki iw ocenie badacza sprawiłyby, że pacjent nie kwalifikowałby się do udziału w tym badaniu
• Pacjentki w ciąży, pacjentki karmiące piersią, płodni mężczyźni i pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji opisanych w niniejszym protokole w czasie trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badania podanie ostatniej dawki badanego leku
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub kwas rybonukleinowy (RNA) HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny)
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępuje i wymaga leczenia; wyjątkami są rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak pęcherza moczowego in situ lub inny nowotwór, w przypadku którego pacjent nie chorował przez >= 2 lata
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v5); jednakże łysienie i neuropatia czuciowa stopnia =< 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia =< 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa, w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne
• Pacjenci otrzymujący leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, którego nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia badanego i na czas trwania badania
• Osoby z utrzymującą się toksycznością (dowolnego stopnia) i/lub ustępującą toksycznością ICI (tylko stopień 3 lub wyższy)