Avelumab és M6620 DDR-hiányos áttétes vagy nem reszekálható szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak szövettanilag megerősített rosszindulatúnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító intézkedések, vagy már nem hatékonyak
• Az alanyok a következő DNS-károsodási válasz (DDR) gének közül egy vagy többben észlelhető aberrációk alapján jogosultak a vizsgálatra: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 és VHL vagy más kapcsolódó gének, a vezető belátása szerint a kutatóval konzultálva. MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) csoport. A végrehajthatóság variáns értelmezését a PODS végzi el
• A DDR-génekben csíravonal-hibás alanyok alkalmasak erre a vizsgálatra
• Az archív tumorszövet gyűjtése (a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 1 éven belül) kötelező lesz. A tumorbiopszia az 1. ciklus 15. napján kötelező lesz. Az alanyokat nem teszik ki indokolatlan kockázatnak, hogy a 15. ciklus 1. napján biopsziát kapjanak (C1D15). Biopszia a C1D15-nél nem szükséges, ha az 2%-nál nagyobb súlyos/súlyos szövődménykockázatot jelent. Az összes többi biopsziás időpont nem kötelező, de erősen ajánlott, ahol lehetséges. Ezek közé tartozik a kiindulási állapot és a betegség progressziója. Az archiválási és a friss szövetek kérelmeitől kivételes körülmények között a vezető kutató jóváhagyásával és csak akkor lehet lemondani, ha az indoklást dokumentálják.
• Az alanyoknak legalább 1 sor szisztémás terápiában kell részesülniük előrehaladott/metasztatikus környezetben. Azok az alanyok, akiknek betegségei nem ismertek, hatékony lehetőségek nélkül, és azok az alanyok is jogosultak, akiknél a gondozási terápia színvonala a vizsgálat megkezdése előtt visszaesett.
• A dózisemelésbe bevont alanyoknak minden olyan terápiában előrehaladottnak kell lenniük, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak, vagy intoleránsaknak kell lenniük. Az alanyok nem tagadhatták meg az összes elérhető terápiát
• Azok az alanyok, akik korábban immunkontrollpont-gátlókkal (ICI) kaptak kezelést, jogosultak a vizsgálatra. Azok az alanyok, akik standard ellátási lehetőséggel rendelkeznek immunellenőrzési pont inhibitorra, jogosultak
• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1-es verziója szerint, vagy a betegek csontáttétet képezhetnek, amelyet a Prostata Cancer Working Group 3 (PCWG3) értékelhet át metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő alanyok esetében. , vagy az értékelendő daganattípusnak leginkább megfelelő és elfogadott tumorértékelési kritériumok szerint
• Az alanyoknak 0-1-es keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük
• Az alanyok várható élettartamának >= 12 hétnek kell lennie
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l
• Az összbilirubin = a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) =< 2,5 X intézményi ULN vagy =< 5 X intézményi ULN májmetasztázisok jelenlétében
• Szérum kreatinin = < 2 X ULN vagy becsült kreatinin clearance >= 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor (és ismét a kiinduláskor, közvetlenül a vizsgálati gyógyszerek első beadása előtt)

• A nem fogamzóképes nőbetegeknek az alábbi kritériumok közül legalább egynek meg kell felelniük:

  • Elért posztmenopauzális állapot, a következőképpen definiálva: a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó megszűnése, alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül;
  • Dokumentált méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át
  • Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenségben szenved minden más nőbeteg (beleértve a petevezeték-lekötésben szenvedő nőbetegeket is) fogamzóképesnek minősül

• A fogamzóképes nőknek és a termékeny férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába, amikor szexuálisan aktívak, a teljes vizsgálatra vonatkozó tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásától az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után legalább 6 hónapig. A betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy egyidejűleg két megbízható és elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmaznak. A férfit a pubertás után termékenynek tekintik, kivéve, ha kétoldali orchiectomiával véglegesen steril. A vizsgálatban részt vevő férfiaknak nem ajánlott gyermeket vállalni a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően; a kezelés előtt tanácsot kell kérni a spermiumok megőrzésével kapcsolatban, mivel a kezelés következtében fennáll a visszafordíthatatlan meddőség lehetősége. A vizsgálatban részt vevő férfi betegek fogamzóképes női partnereinek megfelelő fogamzásgátlást/fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a beleegyezés aláírása és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása utáni 6 hónap között, ha a vizsgálati férfi beteget nem sterilizálják. A vizsgálót vagy egy kijelölt munkatársat felkérik, hogy adjon tanácsot a páciensnek, hogyan érje el a rendkívül hatékony születésszabályozást. A rendkívül hatékony (évi 1%-nál kevesebb sikertelenség) fogamzásgátló módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén a következők:

  • Kombinált (ösztrogént és progesztint tartalmazó: orális, intravaginális, transzdermális) és csak progesztint tartalmazó (orális, injekciós, beültethető) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár
  • Méhen belüli eszköz vagy intrauterin hormonfelszabadító rendszer
  • Kétoldali petevezeték elzáródás vagy vazectomizált partner (feltéve, hogy a partner az egyetlen szexuális partner, és orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről)
  • Szexuális absztinencia (a megbízhatóságot a klinikai vizsgálat időtartama, valamint a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni) A reproduktív potenciállal rendelkező nőpartnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk, és gondoskodniuk kell egy további fogamzásgátlási forma alkalmazásáról a kezelés alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig. A betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy egyidejűleg két megbízható és elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmaznak
• Személyesen aláírt és keltezett beleegyező dokumentum bizonyítéka, amely jelzi, hogy a beteget tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb eljárásokat

• Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött (HIV1/2 antitest-pozitív) betegek akkor vehetnek részt, ha megfelelnek az alábbi jogosultsági feltételeknek:

  • Antiretrovirális kezelésben kell részesülniük, és legalább két kimutathatatlan vírusterhelést kell kimutatniuk az elmúlt 6 hónapban, ugyanazon a sémán; a legutóbbi kimutathatatlan vírusterhelésnek az elmúlt 12 hétben kell lennie

  • CD4-számuk >= 250 sejt/mcL kell, hogy legyen az elmúlt 6 hónapban, ugyanazt az antiretrovirális kezelést alkalmazva, és CD4-számuk nem volt < 200 sejt/mcL az elmúlt 2 évben, kivéve, ha ez összefüggésben áll a rák és/vagy kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszió

    • Az elmúlt 6 hónapban kemoterápiában részesült betegeknél a CD4-szám < 250 sejt/mcL megengedett a kemoterápia alatt mindaddig, amíg a vírusterhelés nem volt kimutatható ugyanezen kemoterápia alatt
  • A beiratkozást követő 7 napon belül kimutathatatlan vírusterheléssel és >= 250 sejt/mcL CD4-számmal kell rendelkezniük.
  • Jelenleg nem kaphatnak profilaktikus terápiát opportunista fertőzés miatt, és nem volt opportunista fertőzésük az elmúlt 6 hónapban.

Kizárási kritériumok:

• Rákellenes szisztémás terápia vagy sugárterápia 4 héten vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb a vizsgálati szerek megkezdése előtt. A metasztatikus lézió(k) korábbi palliatív sugárkezelése megengedett, feltéve, hogy azt a vizsgálatba való felvétel előtt 2 héttel befejezték, és nem várható klinikailag jelentős toxicitás (pl. mucositis, oesophagitis)
• Ismert tüneti agyi metasztázisok, amelyek szteroidokat igényelnek. A korábban kezelt, diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelést befejezték, és a vizsgálatba való felvétel előtt felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból, legalább 4 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést ezen áttétek miatt, és neurológiailag stabilak.

• Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása a vizsgálatba való beiratkozáskor, KIVÉVE a következő engedélyezett szteroidokat:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok, szemcseppek vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat premedikáció)
• Azok az alanyok, akiken a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 héten belül nagy műtéten esett át
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítményekkel vagy azok bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5 grade >= 3)
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert immunmediált vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség, tüdőgyulladás és tüdőfibrózis
• Aktív vagy korábbi autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben vagy pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő betegek, akik nem igényelnek immunszuppresszív kezelést, jogosultak
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• A myelodysplasiás szindróma (MDS) diagnózisa
• A vizsgálatba való beiratkozást követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association osztályozási osztály II) vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar
• Egyéb akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok, ideértve, de nem kizárólagosan a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálat értelmezését. eredményeket, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre
• Terhes nőbetegek, szoptató nőbetegek, termékeny férfibetegek és fogamzóképes nőbetegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni, amint az ebben a protokollban körvonalazódik, a vizsgálat időtartama alatt és legalább 6 hónapig azt követően. a vizsgálati gyógyszer beadásának utolsó adagja
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV ribonukleinsav (RNS), ha az anti-HCV antitest szűrővizsgálat pozitív)
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely aktív és/vagy progresszív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, az in situ hólyagrák vagy más olyan rák, amelynél a beteg több mint 2 éve betegségmentes
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v5 fokozat > 1); azonban az alopecia és a szenzoros neuropátia fokozata = < 2 vagy más fokozat = < 2 A vizsgálatot végző megítélése alapján biztonsági kockázatot nem jelentő mellékhatások elfogadhatók
• Olyan személyek, akik olyan erős CYP3A4 inhibitorokkal vagy induktorokkal kezeltek, amelyeket nem lehet abbahagyni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és a vizsgálat időtartama alatt
• Folyamatos toxicitású (bármilyen fokozatú) és/vagy megszűnt ICI-toxicitású alanyok (csak 3. vagy magasabb fokozat)