Avelumab en M6620 voor de behandeling van DDR-deficiënte gemetastaseerde of inoperabele solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Proefpersonen komen in aanmerking voor dit onderzoek op basis van de aanwezigheid van bruikbare afwijkingen in een of meer van de volgende DNA-schaderespons (DDR)-genen: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 en VHL, of andere verwante genen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker in overleg met de MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) groep. Variantinterpretatie voor bruikbaarheid zal worden uitgevoerd door PODS
• Proefpersonen met kiembaandefecten in DDR-genen komen in aanmerking voor deze studie
• Het verzamelen van gearchiveerd tumorweefsel (binnen 1 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving) is verplicht. Tumorbiopten op cyclus 1 dag 15 zijn verplicht. Proefpersonen zullen geen onnodig risico lopen om de biopsie te verkrijgen in cyclus 1 dag 15 (C1D15). Een biopsie bij C1D15 is niet vereist als het een ernstig/ernstig complicatierisico van meer dan 2% met zich meebrengt. Alle andere biopsietijdstippen zijn niet verplicht, maar worden waar mogelijk sterk aangemoedigd. Deze omvatten bij baseline en bij ziekteprogressie. Verzoeken om archivering en vers weefsel kunnen in uitzonderlijke omstandigheden worden kwijtgescholden met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) en alleen als de grondgedachte is gedocumenteerd
• Proefpersonen moeten ten minste 1 regel systemische therapie hebben gekregen in de geavanceerde/gemetastaseerde setting. Proefpersonen met ziekten zonder bekende effectieve opties, en proefpersonen die standaardzorgtherapie hadden geweigerd voorafgaand aan de introductie van het onderzoek, komen ook in aanmerking
• Proefpersonen die deelnemen aan de dosisverhoging moeten vooruitgang hebben geboekt bij of intolerant zijn voor alle therapieën waarvan bekend is dat ze een klinisch voordeel opleveren. Proefpersonen mogen niet alle beschikbare therapieën hebben geweigerd
• Proefpersonen die eerder zijn behandeld met immuuncontrolepuntremmers (ICI's) komen in aanmerking voor deze studie. Proefpersonen met een standaardbehandelingsoptie voor een immuuncontrolepuntremmer komen in aanmerking
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1, of patiënten kunnen botmetastasen hebben die kunnen worden beoordeeld door Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) voor proefpersonen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC) of volgens tumorevaluatiecriteria die het meest geschikt en geaccepteerd zijn voor het te evalueren tumortype
• Proefpersonen moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 hebben
• Proefpersonen moeten een levensverwachting hebben >= 12 weken
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) serumglutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/ alanineaminotransferase (ALT) serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 X institutionele ULN of =< 5 X institutionele ULN in aanwezigheid van levermetastasen
• Serumcreatinine =< 2 X ULN of geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben bij screening (en opnieuw bij baseline vlak voor de eerste toediening van onderzoeksgeneesmiddelen)

• Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

  • Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak;
  • Een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan
  • Medisch bevestigd ovariumfalen hebben Alle andere vrouwelijke patiënten (inclusief vrouwelijke patiënten met tubaligatie) worden geacht zwanger te kunnen worden

• Vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie wanneer ze seksueel actief zijn vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier voor het volledige onderzoek tot ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten ermee instemmen om 2 betrouwbare en aanvaardbare anticonceptiemethoden tegelijkertijd te gebruiken. Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent onvruchtbaar door bilaterale orchidectomie. Mannen die deelnemen aan dit onderzoek wordt geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en tot 6 maanden na de behandeling; voorafgaand aan de behandeling dient advies te worden ingewonnen voor het conserveren van sperma vanwege de kans op onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling. Vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden van mannelijke onderzoekspatiënten moeten adequate anticonceptie/anticonceptie gebruiken tussen het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming en 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel als de mannelijke onderzoekspatiënt niet gesteriliseerd is. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt. Zeer effectieve (faalpercentage van minder dan 1% per jaar) anticonceptiemethoden, mits consequent en correct gebruikt, zijn:

  • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende: orale, intravaginale, transdermale) en alleen progestageen (orale, injecteerbare, implanteerbare) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie
  • Intra-uterien apparaat of intra-uterien hormoonafgevend systeem
  • Bilaterale occlusie van de eileiders of gesteriliseerde partner (op voorwaarde dat die partner de enige seksuele partner is en een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes)
  • Seksuele onthouding (betrouwbaarheid moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt) Mannelijke patiënten met een vruchtbare vrouwelijke partner moeten een condoom gebruiken en ervoor zorgen dat er ook een aanvullende vorm van anticonceptie wordt gebruikt tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten ermee instemmen om 2 betrouwbare en aanvaardbare anticonceptiemethoden tegelijkertijd te gebruiken
• Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek
• Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere procedures

• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen ALS ze aan alle volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

  • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn

  • Ze moeten een CD4-telling van >= 250 cellen/mcl hebben in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/mcl hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de door kanker en/of chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie

    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/mcl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lading niet detecteerbaar was tijdens dezelfde chemotherapie
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/mcl binnen 7 dagen na inschrijving
  • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad

Uitsluitingscriteria:

• Antikanker systemische therapie of radiotherapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan het starten van de studiemiddelen. Voorafgaande palliatieve radiotherapie van metastatische laesie(s) is toegestaan, op voorwaarde dat deze 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving is voltooid en er geen klinisch significante toxiciteiten worden verwacht (bijv. Mucositis, oesofagitis).
• Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn. Patiënten met eerder behandelde gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan de studie-inschrijving, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn

• Huidig ​​gebruik van immunosuppressiva op het moment van inschrijving voor de studie, BEHALVE voor de volgende toegestane steroïden:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden, oogdruppels of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. computertomografie [CT] scan premedicatie)
• Onderwerpen die binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving een grote operatie hebben ondergaan
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor onderzoeksproducten of een component in hun formuleringen, inclusief bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v] 5 graad >= 3)
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Bekende geschiedenis van immuungemedieerde colitis, inflammatoire darmziekte, pneumonitis en longfibrose
• Actieve of eerdere auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie
• Diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS)
• Vaccinatie binnen 4 weken na inschrijving voor het onderzoek en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor de toediening van geïnactiveerde vaccins
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (>= New York Heart Association Classificatieklasse II) of een ernstige hartritmestoornis waarvoor medicijnen nodig zijn
• Andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van de studie kunnen verstoren resultaten, en naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek
• Zwangere vrouwelijke patiënten, vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven, vruchtbare mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden daarna de laatste dosis studiegeneesmiddeltoediening
• Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-ribonucleïnezuur (RNA) als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
• Bekende aanvullende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, blaaskanker in situ of andere kanker waarvoor de patiënt >= 2 jaar ziektevrij is
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v5 graad > 1); echter, alopecia en sensorische neuropathie graad =< 2, of andere graad =< 2 bijwerkingen die geen veiligheidsrisico vormen, gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar
• Proefpersonen die worden behandeld met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 die niet kunnen worden stopgezet vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling en voor de duur van het onderzoek
• Proefpersonen met aanhoudende toxiciteit (elke graad) en/of verdwenen ICI-toxiciteit (alleen graad 3 of hoger)