Avelumab och M6620 för behandling av DDR-brist med metastaserande eller icke-opererbara fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva
• Försökspersoner kommer att vara berättigade till denna studie baserat på förekomsten av handlingsbara avvikelser i en eller flera av följande DNA-skaderespons (DDR) gener: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 och VHL, eller andra relaterade gener enligt huvudutredarens gottfinnande i samråd med forskaren MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupp. Varierande tolkning för handlingsbarhet kommer att utföras av PODS
• Försökspersoner med könslinjedefekter i DDR-gener är berättigade till denna studie
• Insamling av arkivtumörvävnad (inom 1 år före studieregistrering) kommer att vara obligatorisk. Tumörbiopsier på cykel 1 dag 15 kommer att vara obligatoriska. Försökspersoner kommer inte att utsättas för onödig risk att få biopsi vid cykel 1 dag 15 (C1D15). En biopsi vid C1D15 kommer inte att krävas om den utgör en allvarlig/allvarlig komplikationsrisk som är större än 2 %. Alla andra tidpunkter för biopsi är inte obligatoriska men kommer att uppmuntras starkt där det är möjligt. Dessa inkluderar vid baslinjen och vid sjukdomsprogression. Begäran om arkivering och färsk vävnad kan avstås under exceptionella omständigheter med godkännande från huvudutredaren (PI) och endast när motiveringen är dokumenterad
• Försökspersonerna måste ha fått minst en linje av systemisk terapi i avancerad/metastaserad miljö. Försökspersoner med sjukdomar utan kända effektiva alternativ och försökspersoner som hade avböjt standardbehandling före studieintroduktionen är också berättigade
• Patienter som anmäler sig till dosökningen bör ha gått vidare med eller vara intoleranta mot alla behandlingar som är kända för att ge en klinisk fördel. Försökspersoner får inte ha tackat nej till alla tillgängliga terapier
• Försökspersoner som tidigare har fått behandling med immunkontrollpunktshämmare (ICI) är berättigade till denna studie. Försökspersoner med ett standard-of-care alternativ för en immun checkpoint-hämmare är berättigade
• Försökspersonerna måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1, annars kan patienter ha benmetastaserande sjukdom som kan utvärderas av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) för patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) , eller enligt tumörutvärderingskriterier som är bäst lämpade och accepterade för den tumörtyp som ska utvärderas
• Försökspersoner måste ha prestationsstatus 0-1 för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Försökspersonerna måste ha en förväntad livslängd >= 12 veckor
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 X den institutionella övre normalgränsen (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) =< 2,5 X institutionell ULN eller =< 5 X institutionell ULN i närvaro av levermetastaser
• Serumkreatinin =< 2 X ULN eller uppskattat kreatininclearance >= 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening (och igen vid baslinjen strax före första administrering av studieläkemedel)

• Kvinnliga patienter som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

  • Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd, utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak;
  • Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi
  • Har medicinskt bekräftad ovariesvikt Alla andra kvinnliga patienter (inklusive kvinnliga patienter med tubal ligering) anses vara i fertil ålder

• Kvinnor i fertil ålder och fertila män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel när de är sexuellt aktiva från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke för hela studien till minst 6 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering. Patienterna måste gå med på att använda 2 pålitliga och acceptabla preventivmetoder samtidigt. En man anses fertil efter puberteten om den inte är permanent steril genom bilateral orkiektomi. Män som deltar i denna studie avråds från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandlingen; före behandling bör råd sökas för att bevara spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet som en konsekvens av behandlingen. Kvinnliga partners i fertil ålder från manliga studiepatienter måste använda adekvat preventivmedel/preventivkontroll mellan undertecknandet av det informerade samtycket och 6 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet om den manliga studiepatienten inte är steriliserad. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge patienten råd om hur man uppnår mycket effektiv preventivmedel. Mycket effektiva (misslyckande på mindre än 1 % per år) preventivmetoder, när de används konsekvent och korrekt, inkluderar:

  • Kombinerad (östrogen och gestagen innehållande: oralt, intravaginalt, transdermalt) och endast progestin (oralt, injicerbart, implanterbart) hormonellt preventivmedel associerat med hämning av ägglossning
  • Intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrisättande system
  • Bilateral tubal ocklusion eller vasektomerad partner (förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern och har fått medicinsk bedömning av operationens framgång)
  • Sexuell avhållsamhet (tillförlitligheten ska utvärderas i förhållande till den kliniska prövningens varaktighet och patientens föredragna och vanliga livsstil) Manliga patienter med en kvinnlig partner med reproduktionspotential måste använda kondom och se till att en ytterligare form av preventivmedel också används under behandlingen och fram till 6 månader efter sista studieläkemedlets administrering. Patienterna måste gå med på att använda 2 pålitliga och acceptabla preventivmetoder samtidigt
• Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtycke som indikerar att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av studien
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra procedurer

• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade (HIV1/2 antikroppspositiva) patienter kan delta OM de uppfyller alla följande behörighetskrav:

  • De måste vara på en antiretroviral regim med bevis på minst två odetekterbara virusmängder under de senaste 6 månaderna på samma regim; den senaste odetekterbara virusmängden måste vara inom de senaste 12 veckorna

  • De måste ha ett CD4-antal >= 250 celler/mcL under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal < 200 celler/mcL under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs relaterat till cancer och/eller kemoterapi-inducerad benmärgsdämpning

    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal < 250 celler/mcL under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma kemoterapi
  • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal >= 250 celler/mcL inom 7 dagar efter registreringen
  • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna

Exklusions kriterier:

• Systemisk behandling mot cancer eller strålbehandling inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast innan studiemedlen påbörjas. Tidigare palliativ strålbehandling mot metastaserande lesioner är tillåten, förutsatt att den har avslutats 2 veckor före studieregistreringen och inga kliniskt signifikanta toxiciteter förväntas (t.ex. mukosit, esofagit)
• Kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider. Patienter med tidigare behandlade diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före studieregistreringen, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabila

• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin vid tidpunkten för studieregistreringen, UTOM för följande tillåtna steroider:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider, ögondroppar eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. datortomografi [CT] scan premedicinering)
• Försökspersoner som genomgick en större operation inom 4 veckor före studieregistreringen
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukter eller någon komponent i deras formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5 grad >= 3)
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Känd historia av immunmedierad kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit och lungfibros
• Aktiv eller tidigare autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med typ I-diabetes, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation
• Diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS)
• Vaccination inom 4 veckor efter studieregistreringen och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification class II) eller en allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive men inte begränsat till nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studien resultat, och enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie
• Gravida kvinnliga patienter, ammande kvinnliga patienter, fertila manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder som beskrivs i detta protokoll under studiens varaktighet och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlets administrering
• Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-ribonukleinsyra (RNA) om anti-HCV-antikroppsscreeningtestet är positivt)
• Känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer, in situ blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i >= 2 år
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (NCI CTCAE v5 grad > 1); dock är alopeci och sensorisk neuropati grad =< 2, eller annan grad =< 2 AE som inte utgör en säkerhetsrisk, baserat på utredarens bedömning, acceptabla
• Försökspersoner som får behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas före start av prövningsbehandling och under studiens varaktighet
• Försökspersoner med pågående toxicitet (valfri grad) och/eller upplöst ICI-toxicitet (endast grad 3 eller högre)