Avelumab og M6620 til behandling af DDR-mangelfulde metastatiske eller uoperable solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Forsøgspersoner vil være kvalificerede til denne undersøgelse baseret på tilstedeværelsen af ​​handlingsrettede aberrationer i et eller flere af følgende DNA-skaderespons (DDR) gener: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 og VHL eller andre relaterede gener efter hovedforskerens skøn i samråd med den primære investigator MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) gruppe. Variant fortolkning for handlingsevne vil blive udført af PODS
• Forsøgspersoner med kimlinjedefekter i DDR-gener er kvalificerede til dette forsøg
• Indsamling af arkivtumorvæv (inden for 1 år før studietilmelding) vil være obligatorisk. Tumorbiopsier på cyklus 1 dag 15 vil være obligatoriske. Forsøgspersoner vil ikke blive udsat for unødig risiko for at få biopsien ved cyklus 1 dag 15 (C1D15). En biopsi ved C1D15 vil ikke være påkrævet, hvis den udgør en alvorlig/alvorlig komplikationsrisiko på mere end 2 %. Alle andre biopsitidspunkter er ikke obligatoriske, men vil kraftigt opfordres, hvor det er muligt. Disse omfatter ved baseline og ved sygdomsprogression. Anmodninger om arkivering og frisk væv kan frafaldes under ekstraordinære omstændigheder med principal investigator (PI) godkendelse og kun hvor begrundelsen er dokumenteret
• Forsøgspersoner skal have modtaget mindst 1 linje af systemisk terapi i avanceret/metastatisk indstilling. Forsøgspersoner med sygdomme uden kendte effektive muligheder og forsøgspersoner, der havde afvist standardbehandling før studieintroduktion er også kvalificerede
• Forsøgspersoner, der deltager i dosisoptrapningen, bør have udviklet sig på eller være intolerante over for alle behandlinger, der vides at give en klinisk fordel. Forsøgspersoner må ikke have afvist alle tilgængelige behandlinger
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med immune checkpoint-hæmmere (ICI'er), er kvalificerede til dette forsøg. Forsøgspersoner med en standard-of-care mulighed for en immun checkpoint-hæmmer er berettiget
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1, eller patienter kan have knoglemetastatisk sygdom, der kan evalueres af Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) for forsøgspersoner med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) , eller ifølge tumorevalueringskriterier, der er bedst egnede og accepterede for den tumortype, der skal evalueres
• Forsøgspersoner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Forsøgspersoner skal have en forventet levetid >= 12 uger
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 X den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin-pyrodruesyre transaminase (SGPT) =< 2,5 X institutionel ULN eller =< 5 X institutionel ULN i nærværelse af levermetastaser
• Serumkreatinin =< 2 X ULN eller estimeret kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening (og igen ved baseline lige før første administration af undersøgelsesmedicin)

• Kvindelige patienter i ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

  • Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder, uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag;
  • Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi
  • Har medicinsk bekræftet ovariesvigt Alle andre kvindelige patienter (inklusive kvindelige patienter med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder

• Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive, fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring for hele undersøgelsen og indtil mindst 6 måneder efter den sidste indgivelse af forsøgslægemidlet. Patienter skal acceptere at bruge 2 pålidelige og acceptable præventionsmetoder samtidigt. En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkiektomi. Mænd, der deltager i denne undersøgelse, frarådes at blive far til et barn under og op til 6 måneder efter behandlingen; Inden behandlingen skal der søges råd om at bevare sædceller på grund af risikoen for irreversibel infertilitet som følge af behandlingen. Kvindelige partnere i den fødedygtige alder fra mandlige undersøgelsespatienter skal bruge passende prævention/prævention mellem underskrivelse af det informerede samtykke og 6 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet, hvis den mandlige undersøgelsespatient ikke er steriliseret. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår yderst effektiv prævention. Meget effektive (fejlrate på mindre end 1 % pr. år) præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og korrekt, omfatter:

  • Kombineret (østrogen og gestagen indeholdende: oral, intravaginal, transdermal) og kun progestin (oral, injicerbar, implanterbar) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning
  • Intrauterin enhed eller intrauterint hormonfrigørende system
  • Bilateral tubal okklusion eller vasektomiseret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner og har modtaget medicinsk vurdering af den kirurgiske succes)
  • Seksuel afholdenhed (pålidelighed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil) Mandlige patienter med en kvindelig partner med reproduktionspotentiale skal bruge kondom og sikre, at der også anvendes en yderligere præventionsform under behandlingen og indtil 6 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration. Patienter skal acceptere at bruge 2 pålidelige og acceptable præventionsmetoder samtidigt
• Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at patienten er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre procedurer

• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, HVIS de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

  • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger

  • De skal have et CD4-tal >= 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/mcL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/mcL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under denne samme kemoterapi
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/mcL inden for 7 dage efter tilmelding
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder

Ekskluderingskriterier:

• Anticancer systemisk terapi eller strålebehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest før start af undersøgelsesmidlerne. Forudgående palliativ strålebehandling af metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at den er afsluttet 2 uger før studieindskrivningen, og der ikke forventes nogen klinisk signifikant toksicitet (f.eks. mucositis, esophagitis)
• Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere behandlede diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før studieindskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile

• Aktuel brug af immunsuppressiv medicin på tidspunktet for studietilmelding, UNDTAGET for følgende tilladte steroider:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider, øjendråber eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Forsøgspersoner, der fik foretaget en større operation inden for 4 uger før studieindskrivning
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukter eller enhver komponent i deres formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5 grad >= 3)
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kendt historie med immunmedieret colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis og lungefibrose
• Aktiv eller tidligere autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med type I-diabetes, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Vaccination inden for 4 uger efter tilmelding til forsøget og under forsøget er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (>= New York Heart Association Klassifikationsklasse II) eller en alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Andre akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, herunder men ikke begrænset til nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsen resultater, og efter efterforskerens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Gravide kvindelige patienter, ammende kvindelige patienter, fertile mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder som beskrevet i denne protokol i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af studielægemiddeladministration
• Hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion ved screening (positivt HBV-overfladeantigen eller HCV-ribonukleinsyre (RNA), hvis anti-HCV-antistofscreeningstesten er positiv)
• Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ blærekræft eller anden cancer, for hvilken patienten har været sygdomsfri i >= 2 år
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v5 grad > 1); dog er alopeci og sensorisk neuropati grad =< 2, eller andre grad =< 2 AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko, baseret på investigators vurdering, acceptable
• Forsøgspersoner, der modtager behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, som ikke kan afbrydes før start af forsøgsbehandling og i undersøgelsens varighed
• Forsøgspersoner med vedvarende toksicitet (en hvilken som helst grad) og/eller løst ICI-toksicitet (kun grad 3 eller højere)