Avelumab y M6620 para el tratamiento de tumores sólidos irresecables o metastásicos deficientes en DDR

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los sujetos serán elegibles para este estudio en función de la presencia de aberraciones accionables en uno o más de los siguientes genes de respuesta al daño del ADN (DDR): ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 y VHL, u otros genes relacionados a discreción del investigador principal en consulta con el Grupo de apoyo a la toma de decisiones oncológicas de precisión (PODS, por sus siglas en inglés) del Instituto para el tratamiento personalizado del cáncer del MD Anderson Cancer Center. La interpretación de variantes para la capacidad de acción será realizada por PODS
• Los sujetos con defectos de la línea germinal en los genes DDR son elegibles para este ensayo
• La recolección de tejido tumoral de archivo (dentro del año anterior a la inscripción en el estudio) será obligatoria. Las biopsias de tumor en el día 15 del ciclo 1 serán obligatorias. Los sujetos no correrán un riesgo indebido para obtener la biopsia en el día 15 del ciclo 1 (C1D15). No se requerirá una biopsia en C1D15 si presenta un riesgo de complicaciones graves/graves superior al 2%. Todos los demás puntos de tiempo de la biopsia no son obligatorios, pero se recomendarán enfáticamente cuando sea factible. Estos incluyen al inicio y en la progresión de la enfermedad. Las solicitudes de archivo y tejido fresco pueden ser eximidas en circunstancias excepcionales con la aprobación del investigador principal (PI) y solo cuando se documente la justificación.
• Los sujetos deben haber recibido al menos 1 línea de terapia sistémica en el entorno avanzado/metastásico. Los sujetos con enfermedades sin opciones efectivas conocidas y los sujetos que rechazaron la terapia de atención estándar antes de la introducción del estudio también son elegibles
• Los sujetos que se inscriban en el aumento de dosis deben haber progresado o ser intolerantes a todas las terapias que se sabe que confieren un beneficio clínico. Los sujetos no deben haber rechazado todas las terapias disponibles.
• Los sujetos que hayan recibido terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) son elegibles para este ensayo. Los sujetos con una opción de atención estándar para un inhibidor del punto de control inmunitario son elegibles
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1, o los pacientes pueden tener una enfermedad metastásica ósea evaluable por el Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) para sujetos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRC) , o de acuerdo con los criterios de evaluación de tumores más adecuados y aceptados para el tipo de tumor a evaluar
• Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Los sujetos deben tener una esperanza de vida >= 12 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 X el límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) =< 2,5 X ULN institucional o =< 5 X ULN institucional en presencia de metástasis hepáticas
• Creatinina sérica =< 2 X LSN o aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección (y nuevamente al inicio, justo antes de la primera administración de los medicamentos del estudio)

• Las pacientes mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

  • Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos, sin causa alternativa patológica o fisiológica;
  • Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral
  • Tener insuficiencia ovárica médicamente confirmada Todas las demás pacientes (incluidas las pacientes con ligadura de trompas) se consideran en edad fértil

• Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados cuando sean sexualmente activos desde la firma del formulario de consentimiento informado para el estudio completo hasta al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben estar de acuerdo en utilizar 2 métodos anticonceptivos confiables y aceptables simultáneamente. Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril por orquiectomía bilateral. Se aconseja a los hombres que participan en este estudio que no engendren un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento; Antes del tratamiento, se debe buscar consejo para la conservación de esperma debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento. Las parejas femeninas en edad fértil de los pacientes masculinos del estudio deben usar un método anticonceptivo/control de la natalidad adecuado entre la firma del consentimiento informado y 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio si el paciente masculino del estudio no está esterilizado. Se solicita que el investigador o un asociado designado aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de menos del 1% por año), cuando se usan de manera consistente y correcta, incluyen:

  • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestina: oral, intravaginal, transdérmica) y solo de progestina (oral, inyectable, implantable) asociada con la inhibición de la ovulación
  • Dispositivo intrauterino o sistema liberador de hormonas intrauterino
  • Oclusión tubárica bilateral o pareja vasectomizada (siempre que la pareja sea la única pareja sexual y haya recibido evaluación médica del éxito quirúrgico)
  • Abstinencia sexual (fiabilidad a evaluar en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente) Los pacientes varones con una pareja femenina con potencial reproductivo deben utilizar preservativo y asegurarse de que también se utiliza un método anticonceptivo adicional durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos confiables y aceptables simultáneamente
• Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar SI cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas

  • Deben tener un recuento de CD4 >= 250 células/mcL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/mcL durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el supresión de la médula ósea inducida por cáncer y/o quimioterapia

    • Para los pacientes que recibieron quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/mcL durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/mcL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.

Criterio de exclusión:

• Terapia sistémica contra el cáncer o radioterapia dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto antes de comenzar con los agentes del estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que se haya completado 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y no se esperan toxicidades clínicamente significativas (p. ej., mucositis, esofagitis)
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente tratadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables.

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores en el momento de la inscripción en el estudio, EXCEPTO los siguientes esteroides permitidos:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, gotas para los ojos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio
• Hipersensibilidad grave previa conocida a los productos en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v] 5 grado >= 3)
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis y fibrosis pulmonar
• Enfermedad autoinmune activa o previa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Diagnóstico del síndrome mielodisplásico (SMD)
• Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el estudio y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II) o una arritmia cardíaca grave que requiera medicación
• Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas, incluidas, entre otras, ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueden interferir con la interpretación del estudio resultados, y a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio
• Pacientes mujeres embarazadas, pacientes mujeres lactantes, pacientes hombres fértiles y pacientes mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después la última dosis de la administración del fármaco del estudio
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ácido ribonucleico (ARN) del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva que requiere tratamiento; las excepciones incluyen cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante >= 2 años
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v5 grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia y la neuropatía sensorial de grado =< 2, u otros EA de grado =< 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador.
• Sujetos que reciben tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 que no pueden suspenderse antes del inicio del tratamiento en investigación y durante la duración del estudio
• Sujetos con toxicidad en curso (cualquier grado) y/o toxicidad ICI resuelta (solo grado 3 o superior)