Avelumab a M6620 pro léčbu metastatických nebo neresekovatelných pevných nádorů s deficitem DDR

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná
• Subjekty budou způsobilé pro tuto studii na základě přítomnosti aberací v jednom nebo více z následujících genů reakce na poškození DNA (DDR): ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 a VHL nebo jiné příbuzné geny podle uvážení hlavního výzkumníka po konzultaci s MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) skupina. Variantní interpretaci akceschopnosti provede PODS
• Subjekty s defekty zárodečné linie v genech DDR jsou způsobilé pro tuto studii
• Odběr archivní nádorové tkáně (do 1 roku před zařazením do studia) bude povinný. Nádorové biopsie v cyklu 1 den 15 budou povinné. Subjekty nebudou vystaveny nepřiměřenému riziku získání biopsie v cyklu 1 den 15 (C1D15). Biopsie v C1D15 nebude vyžadována, pokud představuje riziko závažné/těžké komplikace vyšší než 2 %. Všechny ostatní časové body biopsie nejsou povinné, ale budou důrazně podporovány tam, kde to bude možné. Patří mezi ně na počátku a při progresi onemocnění. Žádosti o archivaci a čerstvou tkáň lze za výjimečných okolností prominout se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) a pouze tehdy, je-li doloženo odůvodnění
• Subjekty musí dostat alespoň 1 linii systémové terapie v pokročilém/metastatickém stavu. Subjekty s nemocemi bez známých účinných možností a subjekty, které před zahájením studie odmítly standardní léčbu, jsou také způsobilé
• Subjekty zařazené do eskalace dávky by měly progredovat nebo být netolerantní ke všem terapiím, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos. Subjekty nesměly odmítnout všechny dostupné terapie
• Subjekty, které byly předtím léčeny inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI), jsou způsobilé pro tuto studii. Subjekty s možností standardní péče pro inhibitor imunitního kontrolního bodu jsou způsobilé
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1, nebo pacienti mohou mít kostní metastatické onemocnění hodnotitelné pracovní skupinou 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3) pro subjekty s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) nebo podle kritérií hodnocení nádoru nejvhodnější a přijatelnější pro typ nádoru, který má být hodnocen
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Subjekty musí mít očekávanou délku života >= 12 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvická transamináza (SGPT) =< 2,5 X ústavní ULN nebo =< 5 X ústavní ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• Sérový kreatinin =< 2 X ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu (a znovu na začátku těsně před prvním podáním studovaných léků)

• Pacientky, které nemohou otěhotnět, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny;
  • Podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
  • Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků Všechny ostatní pacientky (včetně pacientek s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za ženy ve fertilním věku

• Ženy ve fertilním věku a fertilní muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jsou-li sexuálně aktivní, od podpisu formuláře informovaného souhlasu pro celou studii do alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Pacienti musí souhlasit s tím, že budou používat 2 spolehlivé a přijatelné metody antikoncepce současně. Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní bilaterální orchiektomií. Mužům účastnícím se této studie se doporučuje, aby nezplodili dítě během léčby a až 6 měsíců po léčbě; před léčbou je třeba vyhledat radu ohledně konzervace spermatu kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léčby. Partnerky ve fertilním věku od mužských studijních pacientů musí používat adekvátní antikoncepci/kontrolu porodnosti mezi podpisem informovaného souhlasu a 6 měsíců po posledním podání studovaného léku, pokud muž ve studii není sterilizován. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně, zahrnují:

  • Kombinovaná (estrogen a progestin obsahující: perorální, intravaginální, transdermální) a pouze progestinová (perorální, injekční, implantovatelná) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace
  • Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém uvolňující hormony
  • Bilaterální uzávěr vejcovodů nebo vasektomie partnera (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem a obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku)
  • Sexuální abstinence (spolehlivost bude hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta) Pacienti mužského pohlaví s partnerkou s reprodukčním potenciálem musí používat kondom a zajistit, aby byla používána i další forma antikoncepce během léčby a do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Pacienti musí souhlasit s tím, že budou používat 2 spolehlivé a přijatelné metody antikoncepce současně
• Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl informován o všech souvisejících aspektech studie
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazy alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů

  • Musí mít počet CD4 >= 250 buněk/mcL za posledních 6 měsíců při stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/mcL za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovina a/nebo suprese kostní dřeně vyvolaná chemoterapií

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/mcL během chemoterapie, pokud virové zátěže nebyly během stejné chemoterapie detekovatelné
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/mcL do 7 dnů od zařazení
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců

Kritéria vyloučení:

• Protinádorová systémová terapie nebo radioterapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší před zahájením podávání studovaných látek. Předchozí paliativní radioterapie metastázující léze (lézí) je povolena za předpokladu, že byla dokončena 2 týdny před zařazením do studie a neočekávají se žádné klinicky významné toxicity (např. mukozitida, ezofagitida)
• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve léčenými diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní

• Současné užívání imunosupresivní medikace v době zařazení do studie, S VÝJIMKOU následujících povolených steroidů:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]
• Subjekty, které měly velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením do studie
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumané produkty nebo jakoukoli složku v jejich složení, včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 5 stupeň >= 3)
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá anamnéza imunitně zprostředkované kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy a plicní fibrózy
• Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulačního činidla. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS)
• Očkování do 4 týdnů od zařazení do studie a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= třída klasifikace New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Jiné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy včetně, ale bez omezení na nedávné (v průběhu minulého roku) nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci studie výsledky a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Těhotné pacientky, kojící pacientky, fertilní pacientky a pacientky ve fertilním věku, které nechtějí nebo nemohou používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců poté poslední dávka podání studovaného léku
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV ribonukleová kyselina (RNA), pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimkami jsou bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom močového měchýře nebo jiný karcinom, pro který je pacient bez onemocnění déle než 2 roky
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v5 > 1); avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně =< 2 nebo jiného stupně =< 2 AE nepředstavující bezpečnostní riziko, na základě úsudku zkoušejícího, jsou přijatelné
• Subjekty léčené silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, které nelze přerušit před zahájením zkoumané léčby a po dobu trvání studie
• Subjekty s pokračující toxicitou (jakýkoli stupeň) a/nebo vyřešenou toxicitou ICI (pouze stupeň 3 nebo vyšší)