Авелумаб и M6620 для лечения метастатических или неоперабельных солидных опухолей с дефицитом DDR

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Субъекты будут иметь право на участие в этом исследовании на основании наличия требующих принятия мер аберраций в одном или нескольких из следующих генов ответа на повреждение ДНК (DDR): ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2. , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 и VHL или другие родственные гены на усмотрение главного исследователя по согласованию с Онкологический центр доктора медицины Андерсона, Институт персонализированной терапии рака, группа поддержки принятия решений в области точной онкологии (PODS). PODS будет выполнять интерпретацию вариантов для принятия мер.
• Субъекты с дефектами зародышевой линии в генах DDR имеют право на участие в этом испытании.
• Сбор архивной опухолевой ткани (в течение 1 года до включения в исследование) будет обязательным. Биопсия опухоли в 1-й день 15-го цикла будет обязательной. Субъекты не будут подвергаться неоправданному риску при получении биопсии в 1-й день 15-го цикла (C1D15). Биопсия при C1D15 не требуется, если риск серьезных/тяжелых осложнений превышает 2%. Все другие точки времени биопсии не являются обязательными, но будут настоятельно поощряться там, где это возможно. К ним относятся в начале и при прогрессировании заболевания. Запросы на получение архивных материалов и свежих тканей могут быть отклонены в исключительных обстоятельствах с разрешения главного исследователя (PI) и только в том случае, если обоснование задокументировано.
• Субъекты должны были получить по крайней мере 1 линию системной терапии в запущенных/метастатических условиях. Субъекты с заболеваниями, для которых не известны эффективные варианты, и субъекты, которые отказались от стандартной терапии до начала исследования, также имеют право на участие.
• Субъекты, включенные в эскалацию дозы, должны были прогрессировать или иметь непереносимость всех методов лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу. Субъекты не должны отказываться от всех доступных методов лечения.
• Субъекты, которые ранее получали терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), имеют право на участие в этом испытании. Субъекты со стандартным вариантом лечения для ингибитора иммунных контрольных точек имеют право
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1, или у пациентов может быть метастатическое заболевание костей, подлежащее оценке Рабочей группой 3 по раку простаты (PCWG3) для субъектов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (CRPC). , или в соответствии с критериями оценки опухоли, наиболее подходящими и приемлемыми для оцениваемого типа опухоли
• Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Субъекты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни >= 12 недель
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л
• Общий билирубин = < 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 2,5 X ВГН учреждения или = < 5 X ВГН учреждения при наличии метастазов в печени
• Креатинин сыворотки = < 2 X ULN или расчетный клиренс креатинина > = 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта
• Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче при скрининге (и повторно на исходном уровне непосредственно перед первым введением исследуемых препаратов).

• Женщины-пациенты недетородного возраста должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

  • Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины;
  • Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию.
  • Имеют подтвержденную с медицинской точки зрения недостаточность яичников. Все остальные пациентки женского пола (включая пациенток с перевязкой маточных труб) считаются способными к деторождению.

• Женщины детородного возраста и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции во время сексуальной активности с момента подписания формы информированного согласия на полное исследование и до истечения не менее 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Пациенты должны дать согласие на одновременное использование 2 надежных и приемлемых методов контрацепции. Мужчина считается фертильным после полового созревания, за исключением случаев, когда после двусторонней орхиэктомии сохраняется постоянная стерильность. Мужчинам, участвующим в этом исследовании, не рекомендуется заводить детей во время лечения и в течение 6 месяцев после него; перед лечением следует обратиться за советом по сохранению спермы из-за вероятности необратимого бесплодия в результате лечения. Женские партнеры пациентов мужского пола, способные к деторождению, должны использовать адекватные средства контрацепции/противозачаточные средства между подписанием информированного согласия и 6 месяцами после последнего введения исследуемого препарата, если исследуемый пациент мужского пола не стерилизован. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью. К высокоэффективным (частота неудач менее 1% в год) методам контрацепции при последовательном и правильном применении относятся:

  • Комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая: пероральная, интравагинальная, трансдермальная) и чисто прогестиновая (пероральная, инъекционная, имплантируемая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции
  • Внутриматочная спираль или внутриматочная система, высвобождающая гормоны
  • Двусторонняя трубная окклюзия или вазэктомия партнера (при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером и получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства)
  • Половое воздержание (надежность должна быть оценена в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента) Пациенты мужского пола с партнершей репродуктивного возраста должны использовать презерватив и убедиться, что также используется дополнительная форма контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Пациенты должны дать согласие на одновременное использование 2 надежных и приемлемых методов контрацепции.
• Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры

• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ1/2), могут участвовать, ЕСЛИ они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

  • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель

  • У них должно быть количество CD4 >= 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме, и количество CD4 не должно быть < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с подавление костного мозга, вызванное раком и/или химиотерапией

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после регистрации.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.

Критерий исключения:

• Противоопухолевая системная терапия или лучевая терапия в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче до начала применения исследуемых агентов. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что она была завершена за 2 недели до включения в исследование и не ожидается клинически значимой токсичности (например, мукозита, эзофагита).
• Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Пациенты с ранее леченными диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили свое лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны.

• Текущее использование иммунодепрессантов на момент включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих разрешенных стероидов:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды, глазные капли или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемым продуктам или любому компоненту в их препаратах, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 5 степень >= 3)
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известный анамнез иммуноопосредованного колита, воспалительного заболевания кишечника, пневмонита и легочного фиброза
• Активное или предшествующее аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или заболеванием гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Предыдущая трансплантация органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток
• Диагностика миелодиспластического синдрома (МДС)
• Вакцинация в течение 4 недель после включения в исследование и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Другие острые или хронические медицинские или психиатрические состояния, включая, помимо прочего, недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли, поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут повлиять на интерпретацию исследования. результатов и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
• Беременные пациентки, кормящие грудью пациенты, пациенты мужского пола фертильного возраста и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, как указано в этом протоколе, на время исследования и в течение не менее 6 месяцев после него. введение последней дозы исследуемого препарата
• Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого у пациента не было признаков болезни в течение >= 2 лет.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (класс NCI CTCAE v5 > 1); тем не менее, алопеция и сенсорная невропатия степени = < 2 или другие НЯ степени = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Субъекты, получающие лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, которое нельзя прекратить до начала исследуемого лечения и на время исследования.
• Субъекты с продолжающейся токсичностью (любой степени) и/или разрешенной токсичностью ICI (только степень 3 или выше)