Avelumab e M6620 per il trattamento dei tumori solidi metastatici o non resecabili con deficit di DDR

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci
• I soggetti saranno idonei per questo studio in base alla presenza di aberrazioni attuabili in uno o più dei seguenti geni di risposta al danno del DNA (DDR): ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 e VHL o altri geni correlati a discrezione del ricercatore principale in consultazione con il MD Anderson Cancer Center Institute per il gruppo PODS (Precision Oncology Decision Support) per la terapia personalizzata del cancro. L'interpretazione della variante per l'azionabilità sarà eseguita da PODS
• I soggetti con difetti della linea germinale nei geni DDR sono idonei per questo studio
• La raccolta del tessuto tumorale d'archivio (entro 1 anno prima dell'arruolamento nello studio) sarà obbligatoria. Le biopsie tumorali al giorno 15 del ciclo 1 saranno obbligatorie. I soggetti non saranno esposti a un rischio eccessivo per ottenere la biopsia al ciclo 1 giorno 15 (C1D15). Una biopsia a C1D15 non sarà necessaria se presenta un rischio di complicanze gravi/gravi superiore al 2%. Tutti gli altri punti temporali della biopsia non sono obbligatori ma saranno fortemente incoraggiati ove possibile. Questi includono al basale e alla progressione della malattia. Le richieste di archivio e tessuti freschi possono essere revocate in circostanze eccezionali con l'approvazione del ricercatore principale (PI) e solo se la motivazione è documentata
• I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 linea di terapia sistemica nel setting avanzato/metastatico. Sono ammissibili anche i soggetti con malattie senza opzioni efficaci note e i soggetti che avevano rifiutato la terapia standard di cura prima dell'introduzione dello studio
• I soggetti arruolati nell'escalation della dose dovrebbero essere progrediti o essere intolleranti a tutte le terapie note per conferire un beneficio clinico. I soggetti non devono aver rifiutato tutte le terapie disponibili
• I soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono idonei per questo studio. Sono ammissibili i soggetti con un'opzione standard di cura per un inibitore del checkpoint immunitario
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1, oppure i pazienti possono avere una malattia metastatica ossea valutabile dal gruppo di lavoro 3 sul cancro alla prostata (PCWG3) per i soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) , o secondo i criteri di valutazione del tumore più adatti e accettati per il tipo di tumore da valutare
• I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita >= 12 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Bilirubina totale =< 1,5 X il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/ alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) =< 2,5 X ULN istituzionale o =< 5 X ULN istituzionale in presenza di metastasi epatiche
• Creatinina sierica =< 2 X ULN o clearance stimata della creatinina >= 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening (e di nuovo al basale appena prima della prima somministrazione dei farmaci in studio)

• Le pazienti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

  • Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi, senza causa alternativa patologica o fisiologica;
  • Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale
  • Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico Tutte le altre pazienti di sesso femminile (comprese le pazienti di sesso femminile con legatura delle tube) sono considerate in età fertile

• Le donne in età fertile e gli uomini fertili devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata quando sessualmente attivi dalla firma del modulo di consenso informato per l'intero studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono accettare di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili e accettabili. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale. Si consiglia agli uomini che partecipano a questo studio di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento; prima del trattamento, è necessario chiedere consigli per la conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento. Le partner di sesso femminile in età fertile da pazienti di sesso maschile in studio devono utilizzare un'adeguata contraccezione / controllo delle nascite tra la firma del consenso informato e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio se il paziente di sesso maschile in studio non è sterilizzato. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace. I metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno), se usati in modo coerente e corretto, includono:

  • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici: orale, intravaginale, transdermico) e solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione
  • Dispositivo intrauterino o sistema di rilascio ormonale intrauterino
  • Occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale e abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
  • Astinenza sessuale (affidabilità da valutare in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente) I pazienti di sesso maschile con una partner femminile potenzialmente riproduttiva devono utilizzare il preservativo e assicurarsi che venga utilizzata anche una forma aggiuntiva di contraccezione durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono accettare di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili e accettabili
• Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivi agli anticorpi HIV1/2) possono partecipare SE soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane

  • Devono avere una conta dei CD4 >= 250 cell/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cell/mcL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stato ritenuto correlato al soppressione del midollo osseo indotta da cancro e/o chemioterapia

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta dei CD4 < 250 cellule/mcL durante la chemioterapia, purché la carica virale non sia stata rilevabile durante la stessa chemioterapia
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta dei CD4 >= 250 cellule/mcL entro 7 giorni dall'arruolamento
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi

Criteri di esclusione:

• Terapia sistemica antitumorale o radioterapia entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve prima di iniziare gli agenti dello studio. È consentita una precedente radioterapia palliativa alle lesioni metastatiche, a condizione che sia stata completata 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e non siano previste tossicità clinicamente significative (ad es. Mucosite, esofagite)
• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali diagnosticate precedentemente trattate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili

• Uso attuale di farmaci immunosoppressori al momento dell'arruolamento nello studio, AD ECCEZIONE dei seguenti steroidi consentiti:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici, colliri o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. tomografia computerizzata [CT] scansione premedicazione)
• - Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Ipersensibilità grave nota in precedenza ai prodotti sperimentali o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] grado 5 >= 3)
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Storia nota di colite immuno-mediata, malattia infiammatoria intestinale, polmonite e fibrosi polmonare
• Malattia autoimmune attiva o precedente che può peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• Precedente trapianto di organi incluso trapianto di cellule staminali allogeniche
• Diagnosi della sindrome mielodisplastica (MDS)
• La vaccinazione entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II) o una grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
• Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche incluse, ma non limitate a ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dello studio risultati e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza, pazienti di sesso femminile che allattano, pazienti di sesso maschile fertili e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o acido ribonucleico (RNA) dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
• Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; le eccezioni includono il carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il carcinoma della vescica in situ o altri tumori per i quali il paziente è libero da malattia da >= 2 anni
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado NCI CTCAE v5 > 1); tuttavia, sono accettabili l'alopecia e la neuropatia sensoriale di grado =< 2 o di altro grado =< 2 eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza, in base al giudizio dello sperimentatore
• Soggetti in trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti prima dell'inizio del trattamento sperimentale e per la durata dello studio
• Soggetti con tossicità in atto (qualsiasi grado) e/o tossicità ICI risolta (solo grado 3 o superiore)