Avelumab og M6620 for behandling av DDR-mangelfulle metastatiske eller uoperable solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Forsøkspersoner vil være kvalifisert for denne studien basert på tilstedeværelsen av handlingsbare aberrasjoner i ett eller flere av følgende DNA-skaderespons (DDR) gener: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 og VHL, eller andre relaterte gener etter hovedetterforskerens skjønn i samråd med hovedetterforskeren MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) gruppe. Varianttolkning for handlingsevne vil bli utført av PODS
• Personer med kimlinjedefekter i DDR-gener er kvalifisert for denne studien
• Innsamling av arkivert tumorvev (innen 1 år før studieopptak) vil være obligatorisk. Tumorbiopsier på syklus 1 dag 15 vil være obligatoriske. Pasienter vil ikke bli utsatt for unødig risiko for å få biopsien ved syklus 1 dag 15 (C1D15). En biopsi ved C1D15 vil ikke være nødvendig hvis den utgjør en alvorlig/alvorlig komplikasjonsrisiko større enn 2 %. Alle andre tidspunkter for biopsi er ikke obligatoriske, men vil bli sterkt oppfordret der det er mulig. Disse inkluderer ved baseline og ved sykdomsprogresjon. Forespørsler om arkivering og fersk vev kan fravikes under eksepsjonelle omstendigheter med godkjenning fra hovedetterforsker (PI) og bare der begrunnelsen er dokumentert
• Forsøkspersonene må ha mottatt minst 1 linje med systemisk terapi i avansert/metastatisk setting. Personer med sykdommer uten kjente effektive alternativer, og forsøkspersoner som hadde avslått standardbehandling før studieintroduksjonen er også kvalifisert
• Pasienter som melder seg inn i doseeskaleringen bør ha utviklet seg på eller være intolerante overfor alle terapier som er kjent for å gi en klinisk fordel. Forsøkspersonene skal ikke ha nektet all tilgjengelig behandling
• Pasienter som tidligere har fått behandling med immunkontrollpunkthemmere (ICI) er kvalifisert for denne studien. Personer med et standard-of-care-alternativ for en immunkontrollpunkthemmer er kvalifisert
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1, eller pasienter kan ha benmetastatisk sykdom som kan evalueres av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) for personer med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) , eller i henhold til tumorevalueringskriterier som er best egnet og akseptert for tumortypen som skal evalueres
• Forsøkspersoner må ha prestasjonsstatus 0-1 for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Forsøkspersonene må ha forventet levealder >= 12 uker
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 X den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) serum glutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) serum glutamin-pyrodruesyre transaminase (SGPT) =< 2,5 X institusjonell ULN eller =< 5 X institusjonell ULN i nærvær av levermetastaser
• Serumkreatinin =< 2 X ULN eller estimert kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening (og igjen ved baseline like før første administrasjon av studiemedikamenter)

• Kvinnelige pasienter med ikke-fertil alder må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

  • Oppnådd postmenopausal status, definert som følger: opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder, uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak;
  • Har gjennomgått en dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi
  • Har medisinsk bekreftet ovariesvikt Alle andre kvinnelige pasienter (inkludert kvinnelige pasienter med tubal ligering) anses å være i fertil alder

• Kvinner i fertil alder og fertile menn må godta å bruke adekvat prevensjon når de er seksuelt aktive fra undertegning av skjemaet for informert samtykke for hele studien til minst 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Pasienter må godta å bruke 2 pålitelige og akseptable prevensjonsmetoder samtidig. En mann anses som fruktbar etter puberteten med mindre han er permanent steril ved bilateral orkiektomi. Menn som deltar i denne studien anbefales ikke å bli far til barn under og inntil 6 måneder etter behandlingen; før behandling bør råd innhentes for å bevare sæd på grunn av sjansen for irreversibel infertilitet som følge av behandlingen. Kvinnelige partnere i fertil alder fra mannlige studiepasienter må bruke adekvat prevensjon/prevensjon mellom signering av informert samtykke og 6 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet dersom den mannlige studiepasienten ikke er sterilisert. Utforskeren eller en utpekt medarbeider blir bedt om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon. Svært effektive (feilprosent på mindre enn 1 % per år) prevensjonsmetoder, når de brukes konsekvent og riktig, inkluderer:

  • Kombinert (østrogen og gestagen som inneholder: oral, intravaginal, transdermal) og kun progestin (oral, injiserbar, implanterbar) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning
  • Intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrigjørende system
  • Bilateral tubal okklusjon eller vasektomisert partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren og har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess)
  • Seksuell avholdenhet (pålitelighet skal vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og pasientens foretrukne og vanlige livsstil) Mannlige pasienter med en kvinnelig partner med reproduktivt potensial må bruke kondom og sørge for at en ekstra form for prevensjon også brukes under behandling og inntil 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Pasienter må godta å bruke 2 pålitelige og akseptable prevensjonsmetoder samtidig
• Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prosedyrer

• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte (HIV1/2 antistoff-positive) pasienter kan delta HVIS de oppfyller alle følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være på et antiretroviralt regime med bevis for minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme kur; den siste uoppdagbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene

  • De må ha et CD4-tall >= 250 celler/mcL i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/mcL i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til kreft og/eller kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon

    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/mcL under kjemoterapi tillatt så lenge virusbelastningen ikke kunne påvises under denne samme kjemoterapien
  • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/mcL innen 7 dager etter registrering
  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene

Ekskluderingskriterier:

• Systemisk kreftbehandling eller strålebehandling innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest før start av studiemidlene. Tidligere palliativ strålebehandling mot metastatisk(e) lesjon(er) er tillatt, forutsatt at den er fullført 2 uker før studieregistrering, og ingen klinisk signifikant toksisitet forventes (f.eks. mukositt, øsofagitt)
• Kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider. Pasienter med tidligere behandlede diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studieregistrering, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabile.

• Gjeldende bruk av immunsuppressiv medisin på tidspunktet for studieregistrering, UNNTATT for følgende tillatte steroider:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider, øyedråper eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. computertomografi [CT] scan premedisinering)
• Forsøkspersoner som gjennomgikk større operasjoner innen 4 uker før studieregistrering
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukter eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v] 5 grad >= 3)
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Kjent historie med immunmediert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, pneumonitt og lungefibrose
• Aktiv eller tidligere autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med type I diabetes, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Vaksinasjon innen 4 uker etter studieregistrering og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (>= New York Heart Association klassifikasjonsklasse II) eller en alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Andre akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander inkludert, men ikke begrenset til nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studien resultater, og etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Gravide kvinnelige pasienter, ammende kvinnelige pasienter, fertile mannlige pasienter og kvinnelige pasienter i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder som skissert i denne protokollen under studiens varighet, og i minst 6 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentadministrasjonen
• Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-ribonukleinsyre (RNA) hvis anti-HCV-antistoffscreeningstesten er positiv)
• Kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, blærekreft in situ eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri for i >= 2 år
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v5 grad > 1); alopecia og sensorisk nevropati grad =< 2, eller andre grad =< 2 AE som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko, basert på etterforskerens vurdering, er imidlertid akseptable
• Pasienter som mottar behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 som ikke kan avbrytes før oppstart av undersøkelsesbehandling og under studiens varighet
• Forsøkspersoner med pågående toksisitet (en hvilken som helst grad) og/eller løst ICI-toksisitet (bare grad 3 eller høyere)