Avelumab und M6620 zur Behandlung von DDR-defizienten metastatischen oder nicht resezierbaren soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Die Probanden sind für diese Studie auf der Grundlage des Vorhandenseins von umsetzbaren Aberrationen in einem oder mehreren der folgenden DNA Damage Response (DDR)-Gene geeignet: ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 und VHL oder andere verwandte Gene nach Ermessen des Hauptprüfarztes in Absprache mit dem MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) Gruppe. Die Varianteninterpretation für die Umsetzbarkeit wird von PODS durchgeführt
• Probanden mit Keimbahndefekten in DDR-Genen sind für diese Studie geeignet
• Die Entnahme von archiviertem Tumorgewebe (innerhalb von 1 Jahr vor Studieneinschluss) ist obligatorisch. Tumorbiopsien an Tag 15 des Zyklus 1 sind obligatorisch. Die Probanden werden keinem übermäßigen Risiko ausgesetzt, um die Biopsie in Zyklus 1 Tag 15 (C1D15) zu erhalten. Eine Biopsie bei C1D15 ist nicht erforderlich, wenn sie ein schwerwiegendes/schweres Komplikationsrisiko von mehr als 2 % darstellt. Alle anderen Biopsiezeitpunkte sind nicht obligatorisch, werden jedoch nach Möglichkeit dringend empfohlen. Dazu gehören zu Studienbeginn und bei Krankheitsprogression. Auf Archivierungs- und Frischgewebeanforderungen kann in Ausnahmefällen mit Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI) und nur dann verzichtet werden, wenn die Begründung dokumentiert ist
• Die Probanden müssen mindestens 1 Linie der systemischen Therapie im fortgeschrittenen / metastasierten Setting erhalten haben. Probanden mit Krankheiten ohne bekannte wirksame Optionen und Probanden, die die Standardtherapie vor Studieneinführung abgelehnt hatten, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Patienten, die sich für die Dosiseskalation anmelden, sollten bei allen Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen. Die Probanden dürfen nicht alle verfügbaren Therapien abgelehnt haben
• Probanden, die zuvor eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) erhalten haben, sind für diese Studie geeignet. Probanden mit einer Standard-of-Care-Option für einen Immun-Checkpoint-Inhibitor sind förderfähig
• Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 haben, oder Patienten können eine Knochenmetastasenerkrankung haben, die von der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) für Probanden mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) auswertbar ist. , oder gemäß Tumorbewertungskriterien, die für den zu bewertenden Tumortyp am besten geeignet und akzeptiert sind
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Die Probanden müssen eine Lebenserwartung >= 12 Wochen haben
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x institutioneller ULN oder = < 5 x institutioneller ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Serumkreatinin =< 2 x ULN oder geschätzte Kreatininclearance >= 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (und erneut zu Studienbeginn kurz vor der ersten Verabreichung von Studienmedikamenten).

• Nicht gebärfähige Patientinnen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache;
  • sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
  • Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen haben Alle anderen Patientinnen (einschließlich Patientinnen mit Tubenligatur) gelten als gebärfähig

• Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer müssen ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die gesamte Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen, bei sexueller Aktivität eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Die Patientinnen müssen zustimmen, gleichzeitig 2 zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchiektomie dauerhaft steril. Männern, die an dieser Studie teilnehmen, wird geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen; Vor der Behandlung sollte wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Behandlung eine Beratung zur Spermakonservierung eingeholt werden. Gebärfähige Partnerinnen von männlichen Studienpatienten müssen zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungs-/Empfängnisverhütung anwenden, wenn der männliche Studienpatient nicht sterilisiert wurde. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) gehören bei konsequenter und korrekter Anwendung:

  • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige: orale, intravaginale, transdermale) und reine (orale, injizierbare, implantierbare) hormonelle Kontrazeption (orale, injizierbare, implantierbare) hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung
  • Intrauterinpessar oder intrauterines hormonfreisetzendes System
  • Beidseitiger Eileiterverschluss oder Vasektomie des Partners (sofern der Partner der einzige Sexualpartner ist und der OP-Erfolg medizinisch begutachtet wurde)
  • Sexuelle Abstinenz (Zuverlässigkeit zu bewerten in Bezug auf die Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin) Männliche Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin müssen ein Kondom verwenden und sicherstellen, dass auch eine zusätzliche Form der Empfängnisverhütung angewendet wird während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Die Patientinnen müssen zustimmen, gleichzeitig 2 zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten

• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen

  • Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zellzahl von >= 250 Zellen/μl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit dem festgestellt Krebs und/oder chemotherapieinduzierte Knochenmarksuppression

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/mcL aufweisen
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben

Ausschlusskriterien:

• Systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum vor Beginn der Studienwirkstoffe kürzer ist. Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei metastasierten Läsionen ist zulässig, sofern sie 2 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde und keine klinisch signifikanten Toxizitäten zu erwarten sind (z. B. Mukositis, Ösophagitis).
• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit vorbehandelten diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Studieneinschluss von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind

• Aktuelle Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung, AUSSER für die folgenden zulässigen Steroide:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide, Augentropfen oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. Computertomographie [CT]-Scan Prämedikation)
• Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschreibung einer größeren Operation unterzogen haben
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder Bestandteile ihrer Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 5 Grad >= 3)
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelter Kolitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Pneumonitis und Lungenfibrose
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS)
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder eine schwere medikamentöse Herzrhythmusstörung
• Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kürzliche (innerhalb des letzten Jahres) oder aktive Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studie beeinträchtigen können Ergebnisse und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Schwangere Patientinnen, stillende Patientinnen, fruchtbare männliche Patientinnen und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate danach anzuwenden die letzte Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments
• Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-Ribonukleinsäure (RNA), wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist)
• Bekannte zusätzliche Malignität, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Blasenkrebs oder andere Krebsarten, bei denen der Patient seit >= 2 Jahren krankheitsfrei ist
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v5-Grad > 1); jedoch sind Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2 oder andere UEs Grad =< 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes, akzeptabel
• Probanden, die eine Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 erhalten, die vor Beginn der Prüfbehandlung und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können
• Probanden mit anhaltender Toxizität (beliebiger Grad) und/oder behobener ICI-Toxizität (nur Grad 3 oder höher)