Avelumabe e M6620 para o tratamento de tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis ​​deficientes em DDR

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os indivíduos serão elegíveis para este estudo com base na presença de aberrações acionáveis ​​em um ou mais dos seguintes genes de resposta a danos no DNA (DDR): ARID1A, ATM, ATR, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1/2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, MSH2, NBN (NBS1), PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D, SMARCB1 e VHL, ou outros genes relacionados a critério do investigador principal em consulta com o Grupo MD Anderson Cancer Center Institute for Custom Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS). A interpretação variante para ação será realizada pelo PODS
• Indivíduos com defeitos de linhagem germinativa em genes DDR são elegíveis para este estudo
• A coleta de tecido tumoral de arquivo (dentro de 1 ano antes da inscrição no estudo) será obrigatória. Biópsias tumorais no ciclo 1 dia 15 serão obrigatórias. Os indivíduos não serão colocados em risco indevido para obter a biópsia no ciclo 1 dia 15 (C1D15). Uma biópsia em C1D15 não será necessária se representar um risco de complicação grave/grave maior que 2%. Todos os outros pontos de biópsia não são obrigatórios, mas serão fortemente encorajados sempre que possível. Estes incluem na linha de base e na progressão da doença. Solicitações de arquivamento e tecidos frescos podem ser dispensadas em circunstâncias excepcionais com a aprovação do investigador principal (PI) e somente quando a justificativa é documentada
• Os indivíduos devem ter recebido pelo menos 1 linha de terapia sistêmica no cenário avançado/metastático. Indivíduos com doenças sem opções eficazes conhecidas e indivíduos que recusaram a terapia padrão de tratamento antes da introdução do estudo também são elegíveis
• Os indivíduos inscritos no escalonamento de dose devem ter progredido ou ser intolerantes a todas as terapias conhecidas por conferirem um benefício clínico. Os indivíduos não devem ter recusado todas as terapias disponíveis
• Indivíduos que receberam terapia anterior com inibidores do ponto de controle imunológico (ICIs) são elegíveis para este estudo. Indivíduos com uma opção de tratamento padrão para um inibidor de checkpoint imunológico são elegíveis
• Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1, ou os pacientes podem ter doença metastática óssea avaliável pelo Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 3 (PCWG3) para indivíduos com câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPC) , ou de acordo com critérios de avaliação tumoral mais adequados e aceitos para o tipo de tumor a ser avaliado
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida >= 12 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 X o limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) =< 2,5 X LSN institucional ou =< 5 X LSN institucional na presença de metástases hepáticas
• Creatinina sérica =< 2 X LSN ou depuração de creatinina estimada >= 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem (e novamente na linha de base imediatamente antes da primeira administração dos medicamentos do estudo)

• Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

  • Atingiu o estado pós-menopausa, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos, sem causa patológica ou fisiológica alternativa;
  • Foram submetidos a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral
  • Têm insuficiência ovariana clinicamente confirmada Todas as outras pacientes do sexo feminino (incluindo pacientes do sexo feminino com laqueadura) são consideradas em idade fértil

• Mulheres com potencial para engravidar e homens férteis devem concordar em usar contracepção adequada quando sexualmente ativos desde a assinatura do formulário de consentimento informado para o estudo completo até pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem concordar em utilizar 2 métodos confiáveis ​​e aceitáveis ​​de contracepção simultaneamente. Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquiectomia bilateral. Os homens que participam deste estudo são aconselhados a não ter filhos durante e até 6 meses após o tratamento; antes do tratamento, deve-se procurar aconselhamento para conservar o esperma devido à possibilidade de infertilidade irreversível como consequência do tratamento. As parceiras com potencial para engravidar de pacientes do estudo do sexo masculino devem usar contracepção / controle de natalidade adequados entre a assinatura do consentimento informado e 6 meses após a última administração do medicamento do estudo, se o paciente do estudo não for esterilizado. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz. Métodos contraceptivos altamente eficazes (taxa de falha inferior a 1% ao ano), quando usados ​​de forma consistente e correta, incluem:

  • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno: oral, intravaginal, transdérmica) e somente progestágeno (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação
  • Dispositivo intra-uterino ou sistema de liberação de hormônio intra-uterino
  • Oclusão tubária bilateral ou parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual e tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico)
  • Abstinência sexual (confiabilidade a ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente) Pacientes do sexo masculino com parceira com potencial reprodutivo devem usar preservativo e garantir que também seja usada uma forma adicional de contracepção durante o tratamento e até 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem concordar em utilizar 2 métodos contraceptivos confiáveis ​​e aceitáveis ​​simultaneamente
• Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo
• Disposto e capaz de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos positivos para HIV 1/2) podem participar SE atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo regime anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/mcL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado ao supressão da medula óssea induzida por câncer e/ou quimioterapia

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/mcL durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL dentro de 7 dias após a inscrição
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses

Critério de exclusão:

• Terapia sistêmica anticancerígena ou radioterapia em 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor antes de iniciar os agentes do estudo. A radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que tenha sido concluída 2 semanas antes da inscrição no estudo e não sejam esperadas toxicidades clinicamente significativas (por exemplo, mucosite, esofagite)
• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Os pacientes com metástases cerebrais diagnosticadas anteriormente são elegíveis se tiverem concluído o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis

• Uso atual de medicação imunossupressora no momento da inscrição no estudo, EXCETO para os seguintes esteróides permitidos:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios, colírios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas = < 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• Indivíduos que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida a produtos em investigação ou a qualquer componente em suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v] 5 grade >= 3)
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História conhecida de colite imunomediada, doença inflamatória intestinal, pneumonite e fibrose pulmonar
• Doença autoimune ativa ou prévia que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Diagnóstico da síndrome mielodisplásica (SMD)
• A vacinação dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo e durante o estudo é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (>= classe de classificação da New York Heart Association II) ou uma arritmia cardíaca grave que requeira medicação
• Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas, incluindo, entre outras, ideação ou comportamento suicida recente (dentro do ano anterior) ou ativa ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação do estudo resultados e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas, pacientes do sexo feminino lactantes, pacientes do sexo masculino férteis e pacientes do sexo feminino em idade fértil que não desejam ou não podem usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de administração do medicamento em estudo
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou ácido ribonucleico (RNA) HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• Malignidade adicional conhecida ativa e/ou progressiva que requer tratamento; as exceções incluem câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer de bexiga in situ ou outro câncer para o qual o paciente está livre de doença por >= 2 anos
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v5 grau > 1); entretanto, alopecia e neuropatia sensorial grau =< 2, ou outro grau =< 2 EAs que não constituam um risco de segurança, com base no julgamento do investigador, são aceitáveis
• Indivíduos recebendo tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 que não podem ser descontinuados antes do início do tratamento experimental e durante o estudo
• Indivíduos com toxicidade contínua (qualquer grau) e/ou toxicidade ICI resolvida (somente grau 3 ou superior)