Uusi näkemys migreenin patofysiologiasta ja galkanezumabin toimintamekanismeista

Lyhyt katsaus tutkimukseen: Tutkimuksen työhypoteesin testaamiseksi tutkijat ehdottavat, että tutkitaan 60 kroonista migreeniä (CM)/korkeataajuista episodista migreeniä (HFEM) sairastavaa potilasta neljällä käynnillä Beth Israel Deaconess Medical Centerissä (BIDMC). Kattava päänsärkykeskus ja 2 käyntiä McLean Hospitalin kuvantamiskeskuksessa. Ensimmäiset 3 käyntiä BIDMC Comprehensive Headache Centerissä ja ensimmäinen käynti McLean Hospitalissa tehdään ennen hoitoa, kun taas neljäs käynti BIDMC Comprehensive Headache Centerissä ja toinen käynti McLean Hospitalissa tehdään 3 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Näillä käynneillä tutkijat keräävät lääketieteellistä ja päänsärkyhistoriaa, tekevät fyysisen tutkimuksen, hallinnoivat ja tarkistavat koehenkilöiden e-päiväkirjaa sekä tekevät toiminnallista ja rakenteellista fMRI-aivokuvausta (katso vuokaavio).

Kokonaistutkimuksen suunnittelu: Kokeellinen prospektiivinen tutkimus, joka sisältää neurologisten vaikutusten tunnistamisen CM:n ja HFEM:n hoidon jälkeen galkanetsumabilla - anti-CGRP-monoklonaalinen vasta-aine (mAb).

Suunnittelumenetelmät: Avoin hoitotutkimus, jossa verrataan galkanetsumabin vaikutuksia neurologiseen toimintaan ja aivojen rakenteeseen superrespondereissa, vasteen saaneissa ja ei-vasteissa CM- ja HFEM-potilailla.

Ensisijainen tavoite: Selvittää, kumoaako galakanetsumabi – lääke, joka vaikuttaa pääasiassa aivojen ulkopuolella – aivojen epänormaalia toimintaa CM- ja HFEM-potilailla. Tässä tutkimuksessa aivojen epänormaalin toiminnan merkkejä ovat migreenin laukaiseminen homeostaasista poikkeamisen vuoksi (prodromit, univaje, aterioiden väliin jättäminen) ja epänormaali herkkyys aistiärsykkeille (valo, melu, haju, aura).

Tutkimuksen toteutuksen keskeiset yksityiskohdat: Tutkimukseen osallistuu CM- ja HFEM-potilaita. Interventio on galacanezumabi (Emgality™). Galkanetsumabi on FDA:n hyväksymä anti-CGRP-mAb migreenin profylaktiseen hoitoon. Koska tämä ei ole tehokkuustutkimus, ensisijainen päätetapahtuma ei sisällä migreeni-/päänsärkypäivien määrän vähenemistä kuukaudessa. Sen sijaan tutkimuksen ensisijaisia ​​päätepisteitä ovat seuraavat: prodromien ilmaantuvuus, laukaisimien ilmaantuvuus, herkkyys valolle, melulle ja hajulle kohtausten aikana ja niiden välillä sekä auran esiintyvyys (määritetty e-päiväkirjaa täyttämällä), harmaa aineen paksuus ja yhteysvoimakkuus migreeniin liittyvien aivoalueiden välillä (määritettynä fMRI:llä). Jokainen potilas vierailee päänsärkyklinikalla BIDMC:ssä 4 kertaa ja McLean Hospital Pain Imaging Centerissä kahdesti (yhteensä 6 sairaalakäyntiä). Vierailut 1 ja 6 (BIDMC:ssä) kestävät 1 tunnin. Vierailut 2 ja 4 (BIDMC:ssä) kestävät 30 minuuttia. Vierailut 3 ja 5 (McLean Hospitalissa) kestävät 2 tuntia. Lisäksi jokaisen potilaan on täytettävä päivittäinen päiväkirja 4 kuukauden ajan (arviolta 5 minuuttia päivässä), ja hän saa 5 minuutin viikoittaisen puhelun tutkimuksen koordinaattorilta.

Osallistujat käyvät läpi seuraavat menettelyt:

1. Lääketieteellinen ja päänsärkyhistoria BIDMC:ssä (potilaiden täyttämä kyselylomake, jonka on tarkistanut Drs. Ashina ja Burstein)
2. Fyysinen tutkimus, mukaan lukien elintoimintojen mittaukset BIDMC:ssä (suorittanut tohtori Ashina).

3. E-päiväkirjan koulutus ja hallinto opintokoordinaattorin toimesta.

   a. Päiväkirjan e-päiväkirjaa hallinnoidaan REDCap-kyselyn muodossa käyttämällä sähköpostilinkkiä, johon osallistujat pääsevät henkilökohtaisella tietokoneellaan/elektroniikkalaitteellaan.

4. 2 fMRI-istuntoa McLean Hospitalissa tohtori Borsookin toimesta (katso liitteenä oleva protokolla tohtori Borsookilta McLean Hospitalista)
5. Tohtori Ashina antoi galkanetsumabin BIDMC:ssä.
6. Galkanetsumabin antaminen itse kotona

McLean-sairaalan osa tutkimuksesta: BIDMC:ssä tutkimukseen värvätyt potilaat, joiden katsotaan olevan kelvollisia osallistumaan tutkimukseen (käyntien 1 ja 2 tulosten mukaan), ohjataan McLean Hospitaliin fMRI-skannausta varten. Kaikki fMRI-skannaukset tehdään McLean-sairaalassa yhteistutkijamme tohtori David Borsookin valvonnassa. Koehenkilöt matkustavat McLean-sairaalaan, jossa McLeanin tutkimuskoordinaattori Jaymin Upadhyay saattaa heidät magneettikuvausalueelle. McLeanin MRI-henkilöstö tarkistaa koehenkilön MRI-turvallisuustarkistusluettelon ja valmistelee koehenkilöt skannausta varten. Jokainen potilas skannataan kahdesti, kerran ennen galkanetsumabihoidon aloittamista ja toisen kerran tutkimuksen päivänä 115 sen jälkeen, kun galkanetsumabihoitoa on käytetty noin 3 ajan. kuukaudet. Kuvanotto suoritetaan Siemens Systems 3 Tesla MRI-skanerilla, joka on varustettu 32-kanavaisella pääkelalla. Jokaiselle potilaalle hankitaan korkearesoluutioinen, T1-painotettu magnetoinnilla valmistettu nopea gradienttikaikusekvenssi [viipaleet = 176, näkökenttä = 220 x 220, kaikuaika = 1,74, toistoaika = 2520, kääntökulma = 7 °, resoluutio = 1 x 1 mm, viipaleen paksuus = 1 mm, ei rakoa]. Pintapohjaisen morfometrisen analyysin esikäsittely suoritetaan FreeSurferilla (versio 5.3.0) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), puoliautomaattinen työkalupakki aivokuoren pinnan rekonstruktioon ja visualisointiin T1-painotetun tilavuuden affininen rekisteröinti Talairach-avaruuteen suoritetaan sitten, mitä seuraa kallon kuoriminen, valkoisen aineen (WM) segmentointi ja harmaan/valkoisen aineen rajan tessellointi. Silmämääräinen tarkastus ja topologisten virheiden manuaalinen korjaus suoritetaan jokaisessa käsittelyvaiheessa. Aivokuoren pinnan rekonstruoinnin jälkeen aivot täytetään, lasketaan potilaiden keskiarvo tutkimuskohtaisten aivojen tuottamiseksi ja tasoitetaan sitten käyttämällä 10 mm:n täysleveyttä Gaussin ytimen maksimipuolella. Jokainen pallonpuolisko jaetaan 34 erilliseen alueeseen Desikan-Killiany-atlasin avulla. Aivokuoren paksuuden suora mitta lasketaan sitten käyttämällä lyhintä etäisyyttä (mm) pial-pinnan ja harmaan ja valkoisen aineen rajan välillä aivokuoren vaipan kussakin pisteessä tai kärjessä.