Ny insikt i migränpatofysiologi och Galcanezumabs verkningsmekanismer

En kort översikt av studien: För att testa studiens arbetshypotes, föreslår utredarna att studera 60 patienter med kronisk migrän (CM)/högfrekvent episodisk migrän (HFEM) vid 4 besök på Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) Omfattande huvudvärkscenter och 2 besök på bildbehandlingscentret på McLean Hospital. De första 3 besöken på BIDMC Comprehensive Headache Center och det första besöket på McLean Hospital kommer att äga rum före behandlingen, medan det 4:e besöket på BIDMC Comprehensive Headache Center och det andra besöket på McLean Hospital kommer att äga rum 3 månader efter påbörjad behandling. Vid dessa besök kommer utredarna att samla in medicinsk historia och huvudvärk, utföra en fysisk undersökning, administrera och granska försökspersoners e-dagbok och utföra funktionell och strukturell fMRI hjärnavbildning (se flödesschema).

Övergripande studiedesign: Experimentell prospektiv studie som involverar identifiering av neurologiska effekter efter behandling av CM och HFEM med galcanezumab - en anti-CGRP-monoklonal antikropp (mAb).

Designmetodik: Öppen behandlingsstudie som jämför effekterna av galkanezumab på neurologisk funktion och hjärnstruktur hos superresponders, responders och non-responders bland CM- och HFEM-patienter.

Primärt mål: Att avgöra om galacanezumab – ett läkemedel som huvudsakligen verkar utanför hjärnan – reverserar onormal hjärnfunktion hos CM- och HFEM-patienter. För denna studie inkluderar tecken på onormal hjärnfunktion utlösande av migrän genom avvikelse från homeostas (prodromer, sömnbrist, hoppa över måltider) och onormal känslighet för sensoriska stimuli (ljus, buller, lukt, auror).

Viktiga detaljer om studiens genomförande: Studien inkluderar CM- och HFEM-patienter. Interventionen är galacanezumab (Emgality™). Galcanezumab är en anti-CGRP-mAb godkänd av FDA för profylaktisk behandling av migrän. Eftersom detta inte är en effektstudie kommer det primära effektmåttet inte att inkludera minskning av antalet migrän-/huvudvärkdagar per månad. Snarare kommer de primära målen för studien att inkludera följande: förekomst av prodromer, förekomst av triggers, känslighet för ljus, buller och lukt under och mellan attacker, och förekomst av aura (som bestäms genom att fylla e-dagboken), grå mater tjocklek och anslutningsstyrka mellan hjärnområden involverade i migrän (som bestäms av fMRI). Varje patient kommer att planeras att besöka huvudvärkskliniken vid BIDMC 4 gånger och McLean Hospital Pain Imaging Center två gånger (totalt 6 sjukhusbesök). Besök 1 och 6 (på BIDMC) tar 1 timme. Besök 2 och 4 (vid BIDMC) tar 30 min. Besök 3 och 5 (på McLean Hospital) tar 2 timmar. Dessutom kommer varje patient att behöva fylla i en daglig dagbok i 4 månader (beräknas ta 5 minuter per dag), och kommer att få ett 5 minuters telefonsamtal per vecka från en studiekoordinator.

Deltagarna kommer att genomgå följande procedurer:

1. Medicinsk anamnes och huvudvärk vid BIDMC (frågeformulär fyllt av patienter och granskat av Drs. Ashina och Burstein)
2. Fysisk undersökning inklusive mätningar av vitala tecken på BIDMC (utförs av Dr Ashina).

3. E-dagbok utbildning och administration av studiesamordnare.

   a. Dagbokens e-dagbok kommer att administreras i form av en REDCap-undersökning med hjälp av en e-postlänk som deltagarna kan komma åt från sin persondator/elektroniska enhet.

4. 2 fMRI-sessioner på McLean Hospital av Dr. Borsook (se bifogat protokoll från Dr. Borsook vid McLean Hospital)
5. Administrering av galcanezumab av Dr Ashina vid BIDMC.
6. Självadministrering av galcanezumab hemma

McLean Hospital del av studien: Patienter som rekryteras till studien vid BIDMC och som anses vara berättigade att delta i studien (enligt resultaten från besök 1 och 2), kommer att remitteras till McLean Hospital för fMRI-skanning. All fMRI-skanning kommer att äga rum på McLean Hospital under överinseende av vår medutredare Dr. David Borsook. Försökspersonerna kommer att resa till McLean Hospital och mötas av forskningskoordinatorn vid McLean, Jaymin Upadhyay, för att eskortera dem till MRT-skanningsområdet. McLean MRT-personal kommer att gå igenom försökspersonens MRT-säkerhetschecklista och förbereda försökspersonerna för skanning. Varje patient kommer att skannas två gånger, en gång innan behandling med galcanezumab påbörjas och en andra gång på dag 115 av studien, efter att ha varit på galcanezumab i cirka 3 månader. Bildinsamling kommer att utföras med en Siemens Systems 3 Tesla MRI-skanner utrustad med en 32-kanals huvudspole. För varje patient kommer en högupplöst, T1-vägd magnetiseringsförberedd snabb gradient-ekosekvens att erhållas [skivor = 176, synfält = 220 x 220, ekotid = 1,74, repetitionstid = 2520, flipvinkel = 7 °, upplösning = 1 x 1 mm, skivtjocklek = 1 mm, inget mellanrum]. Förbearbetning för den ytbaserade morfometriska analysen kommer att utföras med FreeSurfer (version 5.3.0) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), en semi-automatiserad verktygslåda för kortikal ytrekonstruktion och visualisering Affin registrering av den T1-vägda volymen till Talairach-utrymmet utförs sedan, följt av skallstrippning, segmentering av vit substans (WM) och tessellation av grå/vit substans gränsen. Visuell inspektion och manuell korrigering av topologiska fel utförs vid varje bearbetningssteg. Efter rekonstruktion av den kortikala ytan kommer hjärnorna att blåsas upp, medelvärdesberäknas över patienter för att producera en studiespecifik hjärna, och sedan jämnas ut med en 10 mm full bredd vid halv maximal gaussisk kärna. Varje halvklot kommer att delas upp i 34 distinkta regioner med hjälp av Desikan-Killiany-atlasen. Ett direkt mått på kortikal tjocklek kommer sedan att beräknas med det kortaste avståndet (mm) mellan pialytan och gränsen för grå-vit substans vid varje punkt eller vertex av den kortikala manteln.