Nový pohled do patofyziologie migrény a mechanismů účinku galcanezumabu

Stručný přehled studie: K otestování pracovní hypotézy studie navrhují výzkumníci studovat 60 pacientů s chronickou migrénou (CM)/vysokofrekvenční epizodickou migrénou (HFEM) ve 4 návštěvách Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) Komplexní centrum bolesti hlavy a 2 návštěvy zobrazovacího centra v nemocnici McLean. První 3 návštěvy BIDMC Comprehensive Headache Center a první návštěva McLean Hospital se uskuteční před léčbou, zatímco 4. návštěva BIDMC Comprehensive Headache Center a druhá návštěva McLean Hospital se uskuteční 3 měsíce po zahájení léčby. Při těchto návštěvách vyšetřovatelé shromáždí lékařskou anamnézu a anamnézu bolesti hlavy, provedou fyzikální vyšetření, podají a prohlédnou e-deník subjektů a provedou funkční a strukturální fMRI zobrazení mozku (viz vývojový diagram).

Celkový design studie: Experimentální prospektivní studie zahrnující identifikaci neurologických účinků po léčbě CM a HFEM galcanezumabem – anti-CGRP-monoklonální protilátkou (mAb).

Metodologie návrhu: Otevřená léčebná studie srovnávající účinky galkanezumabu na neurologické funkce a strukturu mozku u super-responderů, respondérů a non-responderů mezi pacienty s CM a HFEM.

Primární cíl: Zjistit, zda galakanezumab – lék, který působí hlavně mimo mozek – ruší abnormální mozkové funkce u pacientů s CM a HFEM. Pro tuto studii příznaky abnormálního fungování mozku zahrnují spouštění migrény odchylkou od homeostázy (prodromy, spánková deprivace, vynechávání jídel) a abnormální citlivost na smyslové podněty (světlo, hluk, vůně, aura).

Klíčové detaily realizace studie: Studie zahrnuje pacienty s CM a HFEM. Intervencí je galakanezumab (Emgality™). Galcanezumab je anti-CGRP-mAb schválená FDA pro profylaktickou léčbu migrény. Protože se nejedná o studii účinnosti, primární cílový ukazatel nebude zahrnovat snížení počtu dní migrény/bolesti hlavy za měsíc. Primární koncové body studie budou spíše zahrnovat následující: výskyt prodromů, výskyt spouštěčů, citlivost na světlo, hluk a pach během záchvatů a mezi nimi a výskyt aury (určené vyplněním e-deníku), šedá tloušťka hmoty a síla konektivity mezi oblastmi mozku zapojenými do migrény (stanoveno pomocí fMRI). Každému pacientovi bude naplánována návštěva kliniky bolesti hlavy v BIDMC 4krát a McLean Hospital Pain Imaging Center dvakrát (celkem 6 návštěv nemocnice). Návštěvy 1 a 6 (na BIDMC) zaberou 1 hodinu. Návštěva 2 a 4 (na BIDMC) bude trvat 30 minut. Návštěvy 3 a 5 (v nemocnici McLean) budou trvat 2 hodiny. Kromě toho si každý pacient bude muset po dobu 4 měsíců (odhaduje se, že zabere 5 minut denně) vyplňovat denní deník a každý týden mu bude 5 minut telefonovat koordinátor studie.

Účastníci podstoupí následující procedury:

1. Lékařská anamnéza a bolest hlavy na BIDMC (dotazník vyplněný pacienty a zkontrolovaný Dr. Ashina a Burstein)
2. Fyzikální vyšetření včetně měření vitálních funkcí na BIDMC (provádí Dr. Ashina).

3. E-deník vzdělávání a administrace studijním koordinátorem.

   A. Elektronický diář bude spravován formou průzkumu REDCap pomocí e-mailového odkazu, ke kterému mají účastníci přístup ze svého osobního počítače/elektronického zařízení.

4. 2 fMRI sezení v nemocnici McLean od Dr. Borsooka (viz přiložený protokol od Dr. Borsooka z nemocnice McLean)
5. Podávání galcanezumabu Dr. Ashinou v BIDMC.
6. Vlastní aplikace galkanezumabu doma

Část studie pro nemocnici McLean: Pacienti přijatí do studie na BIDMC a uznáni za způsobilé k účasti ve studii (podle výsledků návštěv 1 a 2) budou odesláni do nemocnice McLean pro skenování fMRI. Veškeré skenování fMRI bude probíhat v nemocnici McLean pod dohledem našeho spoluřešitele Dr. Davida Borsooka. Subjekty poputují do nemocnice McLean a setká se s nimi koordinátor výzkumu v McLean, Jaymin Upadhyay, aby je doprovodil do oblasti skenování MRI. Personál McLean MRI zkontroluje bezpečnostní kontrolní seznam pacienta pro MRI a připraví subjekty na skenování. Každý pacient bude skenován dvakrát, jednou před zahájením léčby galcanezumabem a podruhé v den 115 studie, poté, co byl na galkanezumabu asi 3. měsíce. Získávání snímků bude prováděno MRI skenerem Siemens Systems 3 Tesla vybaveným 32kanálovou hlavovou cívkou. Pro každého pacienta bude získána sekvence rychlého gradientu s ozvěnou s vysokým rozlišením, T1 vážená magnetizací připravená [řezy = 176, zorné pole = 220 x 220, doba ozvěny = 1,74, doba opakování = 2520, úhel převrácení = 7 °, rozlišení = 1 x 1 mm, tloušťka řezu = 1 mm, bez mezery]. Předzpracování pro povrchovou morfometrickou analýzu bude provedeno pomocí FreeSurfer (verze 5.3.0) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), poloautomatická sada nástrojů pro rekonstrukci a vizualizaci kortikálního povrchu Poté je provedena afinní registrace T1-váženého objemu do Talairachova prostoru, následovaná stripováním lebky, segmentací bílé hmoty (WM) a mozaikováním hranice šedé/bílé hmoty. V každém kroku zpracování se provádí vizuální kontrola a ruční oprava topologických chyb. Po rekonstrukci kortikálního povrchu budou mozky nafouknuty, zprůměrovány mezi pacienty, aby se vytvořil mozek specifický pro studii, a poté budou vyhlazeny pomocí 10 mm plné šířky při polovičním maximu Gaussova jádra. Každá hemisféra bude rozdělena do 34 různých oblastí pomocí atlasu Desikan-Killiany. Přímá míra kortikální tloušťky bude poté vypočtena pomocí nejkratší vzdálenosti (mm) mezi povrchem pial a hranicí šedo-bílé hmoty v každém bodě nebo vrcholu kortikálního pláště.