Nuovo approfondimento sulla fisiopatologia dell'emicrania e sui meccanismi d'azione del galcanezumab

Una breve panoramica dello studio: per testare l'ipotesi di lavoro dello studio, i ricercatori propongono di studiare 60 pazienti con emicrania cronica (CM)/emicrania episodica ad alta frequenza (HFEM) in 4 visite al Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) Centro completo per il mal di testa e 2 visite al centro di imaging presso il McLean Hospital. Le prime 3 visite al BIDMC Comprehensive Headache Center e la prima visita al McLean Hospital avranno luogo prima del trattamento, mentre la 4a visita al BIDMC Comprehensive Headache Center e la seconda visita al McLean Hospital avranno luogo 3 mesi dopo l'inizio del trattamento. In queste visite, gli investigatori raccoglieranno la storia medica e del mal di testa, eseguiranno un esame fisico, amministreranno e rivedranno il diario elettronico dei soggetti ed eseguiranno l'imaging cerebrale fMRI funzionale e strutturale (vedi diagramma di flusso).

Disegno generale dello studio: studio prospettico sperimentale che coinvolge l'identificazione degli effetti neurologici dopo il trattamento di CM e HFEM con galcanezumab - un anticorpo monoclonale anti-CGRP (mAb).

Metodologie di progettazione: studio di trattamento in aperto che confronta gli effetti di galcanezumab sul funzionamento neurologico e sulla struttura cerebrale in super-responder, responder e non-responder tra pazienti CM e HFEM.

Obiettivo primario: determinare se il galacanezumab, un farmaco che agisce principalmente al di fuori del cervello, inverta il funzionamento anormale del cervello nei pazienti affetti da CM e HFEM. Per questo studio, i segni di funzionamento anormale del cervello includono l'attivazione dell'emicrania per deviazione dall'omeostasi (prodromi, privazione del sonno, pasti saltati) e sensibilità anormale agli stimoli sensoriali (luce, rumore, odore, aure).

Dettagli chiave dell'implementazione dello studio: Lo studio include pazienti CM e HFEM. L'intervento è galacanezumab (Emgality™). Galcanezumab è un anti-CGRP-mAb approvato dalla FDA per il trattamento profilattico dell'emicrania. Poiché questo non è uno studio di efficacia, l'endpoint primario non includerà la riduzione del numero di giorni di emicrania/mal di testa al mese. Piuttosto, gli endpoint primari dello studio includeranno quanto segue: incidenza di prodromi, incidenza di fattori scatenanti, sensibilità alla luce, rumore e odore durante e tra gli attacchi e incidenza di aura (come determinato compilando il diario elettronico), grigio spessore della madre e forza di connettività tra le aree cerebrali coinvolte nell'emicrania (come determinato dalla fMRI). Ogni paziente sarà programmato per visitare la clinica per il mal di testa al BIDMC 4 volte e il McLean Hospital Pain Imaging Center due volte (per un totale di 6 visite ospedaliere). Le visite 1 e 6 (presso BIDMC) dureranno 1 ora. Le visite 2 e 4 (presso BIDMC) dureranno 30 min. Le visite 3 e 5 (al McLean Hospital) dureranno 2 ore. Inoltre, ogni paziente dovrà compilare un diario giornaliero per 4 mesi (stimato in 5 minuti al giorno) e riceverà una telefonata settimanale di 5 minuti da un coordinatore dello studio.

I partecipanti saranno sottoposti alle seguenti procedure:

1. Anamnesi medica e cefalea al BIDMC (questionario compilato dai pazienti e rivisto dai dott. Ashina e Burstein)
2. Esame fisico comprese le misurazioni dei segni vitali presso BIDMC (eseguito dal Dr. Ashina).

3. E-diario educativo e amministrativo del coordinatore dello studio.

   un. Il diario elettronico sarà amministrato sotto forma di sondaggio REDCap utilizzando un collegamento e-mail a cui i partecipanti possono accedere dal proprio personal computer/dispositivo elettronico.

4. 2 sessioni fMRI presso il McLean Hospital dal Dr. Borsook (vedi protocollo allegato dal Dr. Borsook presso il McLean Hospital)
5. Somministrazione di galcanezumab da parte del Dr. Ashina al BIDMC.
6. Autosomministrazione domiciliare di galcanezumab

Parte dello studio del McLean Hospital: i pazienti reclutati per lo studio presso il BIDMC e ritenuti idonei a partecipare allo studio (in base ai risultati delle visite 1 e 2), verranno indirizzati al McLean Hospital per la scansione fMRI. Tutte le scansioni fMRI si svolgeranno presso il McLean Hospital sotto la supervisione del nostro co-investigatore Dr. David Borsook. I soggetti si recheranno all'ospedale McLean e saranno accolti dal coordinatore della ricerca presso McLean, Jaymin Upadhyay, per scortarli all'area di scansione MRI. Lo staff di McLean MRI esaminerà l'elenco di controllo di sicurezza MRI del soggetto e preparerà i soggetti per la scansione. Ogni paziente verrà scansionato due volte, una prima dell'inizio del trattamento con galcanezumab e una seconda volta il giorno 115 dello studio, dopo essere stato su galcanezumab per circa 3 mesi. L'acquisizione delle immagini verrà eseguita con uno scanner MRI Siemens Systems 3 Tesla dotato di una bobina per la testa a 32 canali. Per ogni paziente verrà acquisita una sequenza gradiente-echo rapida preparata per magnetizzazione T1 ad alta risoluzione [fette = 176, campo visivo = 220 x 220, tempo di eco = 1,74, tempo di ripetizione = 2520, angolo di rotazione = 7 °, risoluzione = 1 x 1 mm, spessore della fetta = 1 mm, nessuno spazio]. La preelaborazione per l'analisi morfometrica basata sulla superficie verrà eseguita utilizzando FreeSurfer (versione 5.3.0) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), viene quindi eseguita una cassetta degli attrezzi semiautomatica per la ricostruzione e la visualizzazione della superficie corticale Viene quindi eseguita la registrazione affine del volume pesato in T1 nello spazio di Talairach, seguita dallo stripping del cranio, dalla segmentazione della materia bianca (WM) e dalla tassellatura del confine della materia grigia/bianca. L'ispezione visiva e la correzione manuale degli errori topologici vengono eseguite in ogni fase di lavorazione. Dopo la ricostruzione della superficie corticale, i cervelli saranno gonfiati, calcolati in media tra i pazienti per produrre un cervello specifico per lo studio, e quindi levigati utilizzando un kernel gaussiano di 10 mm di larghezza massima a metà massimo. Ogni emisfero sarà suddiviso in 34 regioni distinte utilizzando l'atlante Desikan-Killiany. Verrà quindi calcolata una misura diretta dello spessore corticale utilizzando la distanza più breve (mm) tra la superficie piale e il confine della materia grigia-bianca in ciascun punto o vertice del mantello corticale.