Новый взгляд на патофизиологию мигрени и механизмы действия галканезумаба

Краткий обзор исследования: чтобы проверить рабочую гипотезу исследования, исследователи предлагают обследовать 60 пациентов с хронической мигренью (ХМ)/высокочастотной эпизодической мигренью (HFEM) за 4 посещения Медицинского центра Бет Исраэль Диаконисс (BIDMC). Комплексный центр головной боли и 2 визита в центр визуализации в больнице Маклина. Первые 3 визита в Центр комплексной головной боли BIDMC и первый визит в больницу Маклина состоятся до лечения, тогда как 4-й визит в Центр комплексной головной боли BIDMC и второй визит в больницу Маклина состоятся через 3 месяца после начала лечения. Во время этих посещений исследователи собирают историю болезни и истории головной боли, проводят медицинский осмотр, ведут и просматривают электронный дневник субъектов, а также выполняют функциональную и структурную фМРТ-визуализацию головного мозга (см. блок-схему).

Общий дизайн исследования: Экспериментальное проспективное исследование, включающее определение неврологических эффектов после лечения CM и HFEM с помощью галканезумаба - моноклонального антитела против CGRP (mAb).

Методология дизайна: открытое исследование лечения, сравнивающее эффекты галканезумаба на неврологическое функционирование и структуру мозга у суперреспондеров, респондеров и нереспондеров среди пациентов с CM и HFEM.

Основная цель: определить, изменяет ли галаканезумаб — препарат, который действует главным образом вне головного мозга — аномальное функционирование мозга у пациентов с ВМ и HFEM. Для этого исследования признаки аномального функционирования мозга включают запуск мигрени из-за отклонения от гомеостаза (продромальный период, лишение сна, пропуск приема пищи) и аномальную чувствительность к сенсорным раздражителям (свет, шум, запах, аура).

Ключевые детали проведения исследования: В исследование включены пациенты с CM и HFEM. Вмешательство – галаканезумаб (Emgality™). Галканезумаб представляет собой моноклональное антитело против CGRP, одобренное FDA для профилактического лечения мигрени. Поскольку это не исследование эффективности, первичная конечная точка не будет включать снижение количества дней с мигренью/головной болью в месяц. Скорее, первичные конечные точки исследования будут включать следующее: частота продромальных состояний, частота триггеров, чувствительность к свету, шуму и запаху во время и между приступами, а также частота ауры (определяемая путем заполнения электронного дневника), серый цвет. толщина мозговой оболочки и сила связи между областями мозга, вовлеченными в мигрень (по данным фМРТ). Каждому пациенту будет назначено 4 визита в клинику головной боли в BIDMC и два раза в Центр визуализации боли в больнице Маклина (всего 6 посещений больницы). Посещения 1 и 6 (в BIDMC) займут 1 час. Посещения 2 и 4 (в BIDMC) займут 30 мин. Посещения 3 и 5 (в больнице Маклина) займут 2 часа. Кроме того, каждый пациент должен будет заполнять ежедневный дневник в течение 4 месяцев (примерно 5 минут в день) и будет получать 5-минутный еженедельный телефонный звонок от координатора исследования.

Участникам предстоит пройти следующие процедуры:

1. История болезни и головной боли в BIDMC (анкета, заполненная пациентами и проверенная докторами. Ашина и Бурштейн)
2. Физикальное обследование, включая измерение основных показателей жизнедеятельности в BIDMC (выполняется доктором Ашиной).

3. Обучение электронному дневнику и управление координатором исследования.

   а. Электронный дневник будет вестись в форме опроса REDCap с использованием ссылки на электронную почту, к которой участники могут получить доступ со своего персонального компьютера/электронного устройства.

4. 2 сеанса фМРТ в больнице Маклина доктором Борсуком (см. прилагаемый протокол доктора Борсука в больнице Маклина)
5. Введение галканезумаба доктором Ашиной в BIDMC.
6. Самостоятельное введение галканезумаба в домашних условиях

Больница Маклина, часть исследования: пациенты, набранные для участия в исследовании в BIDMC и признанные подходящими для участия в исследовании (по результатам визитов 1 и 2), будут направлены в больницу Маклина для фМРТ-сканирования. Все фМРТ-сканирование будет проходить в больнице Маклина под наблюдением нашего соисследователя доктора Дэвида Борсука. Субъекты отправятся в больницу Маклина, где их встретит координатор исследований в больнице Маклина Джеймин Упадхьяй, который сопроводит их в зону МРТ-сканирования. Персонал McLean MRI рассмотрит контрольный список безопасности МРТ субъекта и подготовит субъектов к сканированию. Каждый пациент будет сканирован дважды, один раз перед началом лечения галканезумабом и второй раз на 115-й день исследования, после того, как он будет принимать галканезумаб в течение примерно 3 месяцы. Получение изображений будет выполняться с помощью МРТ-сканера Siemens Systems 3 Tesla, оснащенного 32-канальной головной катушкой. Для каждого пациента будет получена последовательность быстрых градиентных эхо-сигналов с высоким разрешением, T1-взвешенная намагниченность, подготовленная [срезы = 176, поле зрения = 220 x 220, время эхо = 1,74, время повторения = 2520, угол поворота = 7 °, разрешение = 1 x 1 мм, толщина среза = 1 мм, без зазора]. Предварительная обработка для поверхностного морфометрического анализа будет выполняться с использованием FreeSurfer (версия 5.3.0). (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), полуавтоматический набор инструментов для реконструкции и визуализации поверхности коры. Затем выполняется аффинная регистрация Т1-взвешенного объема в пространстве Талайраха с последующим удалением черепа, сегментацией белого вещества (БВ) и тесселяцией границы серого/белого вещества. Визуальный контроль и ручное исправление топологических ошибок осуществляются на каждом этапе обработки. После реконструкции поверхности коры мозг будет раздуваться, усредняться по пациентам для получения специфического для исследования мозга, а затем сглаживаться с использованием 10-миллиметрового ядра Гаусса по всей ширине при половинном максимуме. Каждое полушарие будет разделено на 34 отдельных региона с использованием атласа Дезикана-Киллиани. Затем будет рассчитана прямая мера толщины коры с использованием кратчайшего расстояния (мм) между пиальной поверхностью и границей серого и белого вещества в каждой точке или вершине корковой мантии.