Neuer Einblick in die Migräne-Pathophysiologie und die Wirkmechanismen von Galcanezumab

Ein kurzer Überblick über die Studie: Um die Arbeitshypothese der Studie zu testen, schlagen die Forscher vor, 60 Patienten mit chronischer Migräne (CM)/hochfrequenter episodischer Migräne (HFEM) bei 4 Besuchen im Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) zu untersuchen. Umfassendes Kopfschmerzzentrum und 2 Besuche im Bildgebungszentrum des McLean Hospital. Die ersten 3 Besuche im BIDMC Comprehensive Headache Center und der erste Besuch im McLean Hospital finden vor der Behandlung statt, während der 4. Besuch im BIDMC Comprehensive Headache Center und der zweite Besuch im McLean Hospital 3 Monate nach Beginn der Behandlung stattfinden. Bei diesen Besuchen erfassen die Ermittler die Kranken- und Kopfschmerzanamnese, führen eine körperliche Untersuchung durch, verwalten und überprüfen das E-Tagebuch der Probanden und führen funktionelle und strukturelle fMRI-Bildgebung des Gehirns durch (siehe Flussdiagramm).

Gesamtdesign der Studie: Experimentelle prospektive Studie zur Identifizierung neurologischer Wirkungen nach Behandlung von CM und HFEM mit Galcanezumab – einem monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper (mAb).

Designmethoden: Offene Behandlungsstudie zum Vergleich der Wirkungen von Galcanezumab auf die neurologische Funktion und die Gehirnstruktur bei Super-Respondern, Respondern und Non-Respondern bei CM- und HFEM-Patienten.

Primäres Ziel: Bestimmung, ob Galacanezumab – ein Medikament, das hauptsächlich außerhalb des Gehirns wirkt – abnormale Gehirnfunktionen bei CM- und HFEM-Patienten umkehrt. Für diese Studie umfassen Anzeichen einer abnormalen Gehirnfunktion das Auslösen von Migräne durch Abweichung von der Homöostase (Prodrome, Schlafentzug, Auslassen von Mahlzeiten) und eine abnormale Empfindlichkeit gegenüber sensorischen Reizen (Licht, Lärm, Geruch, Auren).

Wichtige Details der Studiendurchführung: Die Studie umfasst CM- und HFEM-Patienten. Die Intervention ist Galacanezumab (Emgality™). Galcanezumab ist ein von der FDA zugelassener Anti-CGRP-mAb zur prophylaktischen Behandlung von Migräne. Da es sich nicht um eine Wirksamkeitsstudie handelt, umfasst der primäre Endpunkt keine Verringerung der Anzahl der Tage mit Migräne/Kopfschmerzen pro Monat. Vielmehr umfassen die primären Endpunkte der Studie Folgendes: Auftreten von Prodromen, Auftreten von Triggern, Licht-, Geräusch- und Geruchsempfindlichkeit während und zwischen den Attacken sowie Auftreten von Aura (bestimmt durch Ausfüllen des E-Tagebuchs), grau Mutterdicke und Konnektivitätsstärke zwischen Gehirnbereichen, die an Migräne beteiligt sind (bestimmt durch fMRI). Jeder Patient besucht die Kopfschmerzklinik des BIDMC viermal und das McLean Hospital Pain Imaging Center zweimal (insgesamt sechs Krankenhausbesuche). Die Besuche 1 und 6 (bei BIDMC) dauern 1 Stunde. Die Besuche 2 und 4 (bei BIDMC) dauern 30 Minuten. Die Besuche 3 und 5 (im McLean Hospital) dauern 2 Stunden. Darüber hinaus muss jeder Patient 4 Monate lang ein tägliches Tagebuch führen (geschätzte 5 Minuten pro Tag) und erhält einen 5-minütigen wöchentlichen Telefonanruf von einem Studienkoordinator.

Die Teilnehmer durchlaufen die folgenden Verfahren:

1. Kranken- und Kopfschmerzanamnese bei BIDMC (Fragebogen von Patienten ausgefüllt und von Dr. Ashina und Burstein)
2. Körperliche Untersuchung inkl. Messung der Vitalzeichen im BIDMC (durchgeführt von Dr. Ashina).

3. E-Tagebuch-Bildung und -Verwaltung durch Studienkoordinator.

   a. Das Tagebuch e-Tagebuch wird in Form einer REDCap-Umfrage über einen E-Mail-Link verwaltet, auf den die Teilnehmer von ihrem PC/elektronischen Gerät aus zugreifen können.

4. 2 fMRT-Sitzungen im McLean Hospital von Dr. Borsook (siehe beigefügtes Protokoll von Dr. Borsook im McLean Hospital)
5. Verabreichung von Galcanezumab durch Dr. Ashina bei BIDMC.
6. Selbstverabreichung von Galcanezumab zu Hause

McLean Hospital Teil der Studie: Patienten, die bei BIDMC für die Studie rekrutiert wurden und als für die Teilnahme an der Studie geeignet erachtet werden (gemäß den Ergebnissen der Besuche 1 und 2), werden für die fMRT-Untersuchung an das McLean Hospital überwiesen. Alle fMRT-Scans werden im McLean Hospital unter der Aufsicht unseres Co-Ermittlers Dr. David Borsook durchgeführt. Die Probanden reisen zum McLean Hospital und werden vom Forschungskoordinator des McLean, Jaymin Upadhyay, abgeholt, um sie zum MRT-Scanbereich zu begleiten. Das MRT-Personal von McLean überprüft die MRT-Sicherheitscheckliste des Probanden und bereitet die Probanden auf das Scannen vor. Jeder Patient wird zweimal gescannt, einmal vor Beginn der Behandlung mit Galcanezumab und ein zweites Mal am Tag 115 der Studie, nachdem er etwa 3 Jahre lang Galcanezumab erhalten hat Monate. Die Bilderfassung wird mit einem 3-Tesla-MRT-Scanner von Siemens Systems durchgeführt, der mit einer 32-Kanal-Kopfspule ausgestattet ist. Für jeden Patienten wird eine hochauflösende, T1-gewichtete magnetisierungspräparierte schnelle Gradientenechosequenz aufgenommen [Schichten = 176, Sichtfeld = 220 x 220, Echozeit = 1,74, Wiederholungszeit = 2520, Flipwinkel = 7 °, Auflösung = 1 x 1 mm, Schichtdicke = 1 mm, kein Spalt]. Die Vorverarbeitung für die oberflächenbasierte morphometrische Analyse wird mit FreeSurfer (Version 5.3.0) durchgeführt. (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), eine halbautomatische Toolbox für die Rekonstruktion und Visualisierung der kortikalen Oberfläche wird dann durchgeführt. Eine affine Registrierung des T1-gewichteten Volumens zum Talairach-Raum wird dann durchgeführt, gefolgt von Schädelstripping, Segmentierung der weißen Substanz (WM) und Tessellation der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz. Bei jedem Verarbeitungsschritt erfolgt eine Sichtprüfung und manuelle Korrektur topologischer Fehler. Nach der Rekonstruktion der kortikalen Oberfläche werden die Gehirne aufgeblasen, über die Patienten hinweg gemittelt, um ein studienspezifisches Gehirn zu erzeugen, und dann mit einem 10 mm breiten Gaußschen Kern mit halber Maximalbreite geglättet. Jede Hemisphäre wird unter Verwendung des Desikan-Killiany-Atlas in 34 verschiedene Regionen aufgeteilt. Ein direktes Maß der kortikalen Dicke wird dann unter Verwendung des kürzesten Abstands (mm) zwischen der Pialoberfläche und der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz an jedem Punkt oder Scheitelpunkt des kortikalen Mantels berechnet.