Nowe spojrzenie na patofizjologię migreny i mechanizmy działania galkanezumabu

Krótki opis badania: Aby przetestować hipotezę roboczą badania, badacze proponują zbadanie 60 pacjentów z migreną przewlekłą (CM)/migreną epizodyczną o wysokiej częstotliwości (HFEM) podczas 4 wizyt w Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) Kompleksowe Centrum Bólu Głowy i 2 wizyty w centrum obrazowania w McLean Hospital. Pierwsze 3 wizyty w BIDMC Comprehensive Headache Centre i pierwsza wizyta w McLean Hospital odbędą się przed rozpoczęciem leczenia, natomiast 4 wizyta w BIDMC Comprehensive Headache Centre i druga wizyta w McLean Hospital odbędą się 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Podczas tych wizyt badacze zbiorą historię medyczną i historię bólu głowy, przeprowadzą badanie fizykalne, zarządzają i przeglądają e-dziennik pacjenta oraz wykonają czynnościowe i strukturalne obrazowanie mózgu fMRI (patrz schemat blokowy).

Ogólny projekt badania: Eksperymentalne badanie prospektywne obejmujące identyfikację efektów neurologicznych po leczeniu CM i HFEM galkanezumabem - przeciwciałem monoklonalnym (mAb) anty-CGRP.

Metodologie projektowania: Otwarte badanie leczenia porównujące wpływ galkanezumabu na funkcjonowanie neurologiczne i strukturę mózgu u pacjentów z superreakcją, odpowiedzią i brakiem odpowiedzi wśród pacjentów z CM i HFEM.

Główny cel: ustalenie, czy galakanezumab – lek działający głównie poza mózgiem – odwraca nieprawidłowe funkcjonowanie mózgu u pacjentów z miopatią miopatyczną i HFEM. W tym badaniu oznaki nieprawidłowego funkcjonowania mózgu obejmują wyzwalanie migreny przez odchylenie od homeostazy (prodromy, brak snu, pomijanie posiłków) i nieprawidłową wrażliwość na bodźce czuciowe (światło, hałas, zapach, aury).

Kluczowe szczegóły realizacji badania: Badanie obejmuje pacjentów z CM i HFEM. Interwencją jest galacanezumab (Emgality™). Galcanezumab jest anty-CGRP-mAb zatwierdzonym przez FDA do profilaktycznego leczenia migreny. Ponieważ nie jest to badanie skuteczności, pierwszorzędowy punkt końcowy nie będzie obejmował zmniejszenia liczby dni z migreną/bólami głowy w miesiącu. Głównymi punktami końcowymi badania będą raczej: występowanie objawów prodromalnych, występowanie czynników wyzwalających, wrażliwość na światło, hałas i zapach podczas i pomiędzy napadami oraz występowanie aury (określonej na podstawie wypełniania e-dzienniczka), szare grubość materii i siła połączeń między obszarami mózgu zaangażowanymi w migrenę (jak określono za pomocą fMRI). Każdy pacjent zostanie zaplanowany na 4 wizyty w poradni leczenia bólu głowy w BIDMC oraz dwukrotnie w McLean Hospital Pain Imaging Center (łącznie 6 wizyt w szpitalu). Wizyty 1 i 6 (w BIDMC) potrwają 1 godzinę. Wizyty 2 i 4 (w BIDMC) potrwają 30 min. Wizyty 3 i 5 (w szpitalu McLean) potrwają 2 godziny. Ponadto każdy pacjent będzie musiał wypełniać dzienniczek przez 4 miesiące (szacunkowo zajmuje to 5 minut dziennie) i będzie otrzymywał 5-minutową cotygodniową rozmowę telefoniczną od koordynatora badania.

Uczestnicy zostaną poddani następującym procedurom:

1. Historia choroby i bólu głowy w BIDMC (kwestionariusz wypełniony przez pacjentów i przejrzany przez dr. Ashina i Burstein)
2. Badanie fizykalne, w tym pomiary parametrów życiowych w BIDMC (wykonywane przez dr Ashinę).

3. Edukacja i administrowanie e-dziennikiem przez koordynatora studiów.

   a. Dziennik elektroniczny będzie administrowany w formie ankiety REDCap z wykorzystaniem łącza e-mail, do którego uczestnicy będą mieli dostęp z komputera osobistego/urządzenia elektronicznego.

4. 2 sesje fMRI w McLean Hospital przez dr Borsooka (patrz załączony protokół od dr Borsooka w McLean Hospital)
5. Podawanie galkanezumabu przez dr Ashinę z BIDMC.
6. Samodzielne podawanie galkanezumabu w domu

Część badania w szpitalu McLean: Pacjenci zrekrutowani do badania w BIDMC i uznani za kwalifikujących się do udziału w badaniu (zgodnie z wynikami wizyt 1 i 2) zostaną skierowani do szpitala McLean w celu wykonania badania fMRI. Wszystkie badania fMRI będą wykonywane w McLean Hospital pod nadzorem naszego współbadacza, dr Davida Borsooka. Badani udadzą się do szpitala McLean i spotkają się z koordynatorem badań w McLean, Jayminem Upadhyay, aby eskortować ich do obszaru skanowania MRI. Personel McLean MRI przejrzy listę kontrolną bezpieczeństwa MRI uczestników i przygotuje pacjentów do skanowania. Każdy pacjent zostanie dwukrotnie przeskanowany, raz przed rozpoczęciem leczenia galkanezumabem i drugi raz w 115. dniu badania, po przyjmowaniu galkanezumabu przez około 3 miesiące. Akwizycja obrazu zostanie przeprowadzona za pomocą skanera MRI Siemens Systems 3 Tesla wyposażonego w 32-kanałową cewkę do badania głowy. Dla każdego pacjenta zostanie uzyskana sekwencja szybkiego echa gradientowego w wysokiej rozdzielczości, ważona magnetyzacją T1, przygotowana pod wpływem magnetyzacji [przekroje = 176, pole widzenia = 220 x 220, czas echa = 1,74, czas powtórzenia = 2520, kąt odwrócenia = 7 °, rozdzielczość = 1 x 1 mm, grubość warstwy = 1 mm, bez przerwy]. Wstępne przetwarzanie do powierzchniowej analizy morfometrycznej zostanie przeprowadzone przy użyciu FreeSurfer (wersja 5.3.0) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), półautomatyczny zestaw narzędzi do rekonstrukcji i wizualizacji powierzchni korowej. Następnie przeprowadzana jest rejestracja afiniczna objętości T1-zależnej w przestrzeni Talairacha, po której następuje zdjęcie czaszki, segmentacja istoty białej (WM) i teselacja granicy istoty szarej/białej. Na każdym etapie obróbki przeprowadzana jest kontrola wizualna i ręczna korekta błędów topologicznych. Po rekonstrukcji powierzchni korowej mózgi zostaną napompowane, uśrednione dla wszystkich pacjentów w celu uzyskania mózgu specyficznego dla badania, a następnie wygładzone przy użyciu jądra Gaussa o pełnej szerokości 10 mm przy połowie maksymalnego jądra Gaussa. Każda półkula zostanie podzielona na 34 odrębne regiony przy użyciu atlasu Desikan-Killiany. Bezpośrednia miara grubości warstwy korowej zostanie następnie obliczona przy użyciu najkrótszej odległości (mm) między powierzchnią grubą a granicą istoty szarej i białej w każdym punkcie lub wierzchołku płaszcza korowego.