Novo insight sobre a fisiopatologia da enxaqueca e os mecanismos de ação do galcanezumabe

Uma breve visão geral do estudo: Para testar a hipótese de trabalho do estudo, os investigadores propõem estudar 60 pacientes com enxaqueca crônica (CM)/enxaqueca episódica de alta frequência (HFEM) em 4 visitas ao Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) Comprehensive Headache Center e 2 visitas ao centro de imagem no McLean Hospital. As primeiras 3 visitas ao BIDMC Comprehensive Headache Center e a primeira visita ao McLean Hospital ocorrerão antes do tratamento, enquanto a 4ª visita ao BIDMC Comprehensive Headache Center e a segunda visita ao McLean Hospital ocorrerão 3 meses após o início do tratamento. Nessas visitas, os investigadores coletarão histórico médico e de dor de cabeça, realizarão um exame físico, administrarão e revisarão o diário eletrônico dos indivíduos e realizarão imagens cerebrais fMRI funcionais e estruturais (consulte o fluxograma).

Desenho geral do estudo: Estudo prospectivo experimental envolvendo a identificação de efeitos neurológicos após o tratamento de CM e HFEM com galcanezumab - um anticorpo monoclonal anti-CGRP (mAb).

Metodologias de projeto: Estudo de tratamento aberto comparando os efeitos do galcanezumabe no funcionamento neurológico e na estrutura cerebral em super-responsivos, respondedores e não-respondedores entre pacientes CM e HFEM.

Objetivo principal: determinar se o galacanezumabe - uma droga que atua principalmente fora do cérebro - reverte o funcionamento cerebral anormal em pacientes com CM e HFEM. Para este estudo, os sinais de funcionamento cerebral anormal incluem o desencadeamento de enxaqueca por desvio da homeostase (pródromos, privação de sono, pular refeições) e sensibilidade anormal a estímulos sensoriais (luz, ruído, cheiro, auras).

Principais detalhes da implementação do estudo: O estudo inclui pacientes CM e HFEM. A intervenção é galacanezumab (Emgality™). Galcanezumab é um anti-CGRP-mAb aprovado pela FDA para o tratamento profilático da enxaqueca. Como este não é um estudo de eficácia, o endpoint primário não incluirá a redução no número de dias de enxaqueca/dor de cabeça por mês. Em vez disso, os objetivos primários do estudo incluirão o seguinte: incidência de pródromos, incidência de gatilhos, sensibilidade à luz, ruído e cheiro durante e entre os ataques e incidência de aura (conforme determinado pelo preenchimento do diário eletrônico), cinza espessura da matéria e força de conectividade entre áreas cerebrais envolvidas na enxaqueca (conforme determinado por fMRI). Cada paciente será agendado para visitar a clínica de dor de cabeça no BIDMC 4 vezes e o McLean Hospital Pain Imaging Center duas vezes (um total de 6 visitas hospitalares). As visitas 1 e 6 (no BIDMC) terão a duração de 1 hora. As visitas 2 e 4 (no BIDMC) terão 30 min. As visitas 3 e 5 (no McLean Hospital) levarão 2 horas. Além disso, cada paciente terá que preencher um diário durante 4 meses (estimado em 5 minutos por dia) e receberá um telefonema semanal de 5 minutos de um coordenador do estudo.

Os participantes passarão pelos seguintes procedimentos:

1. Histórico médico e de cefaléia no BIDMC (questionário preenchido pelos pacientes e revisado pelos Drs. Ashina e Burstein)
2. Exame físico incluindo medições de sinais vitais no BIDMC (realizado pelo Dr. Ashina).

3. Educação e administração de diário eletrônico pelo coordenador do estudo.

   uma. O diário eletrônico será administrado na forma de uma pesquisa REDCap usando um link de e-mail que os participantes podem acessar de seu computador pessoal/dispositivo eletrônico.

4. 2 sessões de fMRI no McLean Hospital pelo Dr. Borsook (ver protocolo em anexo do Dr. Borsook no McLean Hospital)
5. Administração de galcanezumab pelo Dr. Ashina no BIDMC.
6. Autoadministração de galcanezumabe em casa

Parte do estudo do McLean Hospital: Os pacientes recrutados para o estudo no BIDMC e considerados elegíveis para participar do estudo (de acordo com os resultados das visitas 1 e 2) serão encaminhados ao McLean Hospital para a varredura fMRI. Todas as varreduras de fMRI serão realizadas no McLean Hospital, sob a supervisão de nosso co-investigador, Dr. David Borsook. Os participantes viajarão para o Hospital McLean e serão recebidos pelo coordenador de pesquisa do McLean, Jaymin Upadhyay, para acompanhá-los até a área de ressonância magnética. A equipe de ressonância magnética da McLean revisará a lista de verificação de segurança de ressonância magnética do sujeito e preparará os sujeitos para varredura. Cada paciente será escaneado duas vezes, uma vez antes do início do tratamento com galcanezumabe e uma segunda vez no dia 115 do estudo, após estar em galcanezumabe por cerca de 3 meses. A aquisição da imagem será realizada com um scanner de ressonância magnética Siemens Systems 3 Tesla equipado com uma bobina de cabeça de 32 canais. Para cada paciente, será adquirida uma sequência gradiente-eco rápida de alta resolução, ponderada em T1, preparada para magnetização [cortes = 176, campo de visão = 220 x 220, tempo de eco = 1,74, tempo de repetição = 2520, ângulo de rotação = 7 °, resolução = 1 x 1 mm, espessura do corte = 1 mm, sem intervalo]. O pré-processamento para a análise morfométrica baseada em superfície será realizado usando FreeSurfer (versão 5.3.0) (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu), uma caixa de ferramentas semiautomática para reconstrução e visualização da superfície cortical O registro afim do volume ponderado em T1 para o espaço de Talairach é então realizado, seguido pela remoção do crânio, segmentação da substância branca (WM) e tesselação do limite da substância cinzenta/branca. A inspeção visual e a correção manual de erros topológicos são realizadas em cada etapa do processamento. Após a reconstrução da superfície cortical, os cérebros serão inflados, calculados em média entre os pacientes para produzir um cérebro específico do estudo e, em seguida, suavizados usando um kernel gaussiano de 10 mm de largura total na metade do máximo. Cada hemisfério será dividido em 34 regiões distintas usando o atlas Desikan-Killiany. Uma medida direta da espessura cortical será então calculada usando a distância mais curta (mm) entre a superfície pial e o limite da matéria cinza-branca em cada ponto ou vértice do manto cortical.