Durvalumab (MEDI4736) Plus Total Neoadjuvant Therapy (TNT) paikallisesti edenneen peräsuolen syövän hoidossa (DUREC)

Sisällyttämiskriteerit:

- 1) Potilaalta saatu kirjallinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

2) Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä. 3) Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa 4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykytila ​​0 tai 1. 5) Ruumiinpaino > 30 kg. 6) Biopsialla todettu, äskettäin diagnosoitu primaarinen peräsuolen adenokarsinooma, jossa kasvaimen alin osa on alle 12 cm:n päässä peräaukon reunasta käyttäen jäykkää rektoskooppia tai joustavaa endoskooppia.

7) Pakolliset kasvain- ja verinäytteet translaatiotutkimuksessa. 8) Korkean riskin MRI-määritelty peräsuolen syöpä: Vähintään yksi seuraavista korkearesoluutioisessa, ohutleipäisessä magneettikuvauksessa (3 mm): Ylä-keski-kolmannen kasvaimet

-mrT3

1. Extramural vascular invasion (EMVI) -positiivinen
2. Extramural laajeneminen > 5 mm perirektaaliseen rasvaan

3. Mesorektaalinen fascia (MRF) uhattuna tai mukana (kasvain tai imusolmuke < 1 mm MRF:stä) -mrT4 Distaaliset kolmannet kasvaimet (≤5 cm peräaukon reunasta) - mrT3-kasvain levatoreissa tai alapuolella - T4 kuten edellä N2 (≥4 imusolmuketta mesorectumissa) radiologisesti viittaa metastaattisiin imusolmukkeisiin) 9) Ei vasta-aiheita kemoterapialle ja sädehoidolle 10) Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   - Hemoglobiini ≥9,0 g/dl.

   - Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1500/mm3.

   - Verihiutaleiden määrä ≥100 000 per mm3.

   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x laitoksen normaalin yläraja.
   • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniini CL>40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

   Miehet:

   Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

   Naiset:

   Kreatiniinin CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl) 11) Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti premenopausaalisilla naispotilailla . Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

   - Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella. tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto).

   • ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).

     12) Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoidon ja suunnitellut käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.

   Poissulkemiskriteerit:

   • 1) Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 6 kuukauden aikana.

     2) Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

     3) Aiempi hoito peräsuolen syöpää varten. 4) Metastaattinen sairaus tai uusiutuva peräsuolen kasvain. Perinnöllinen adenomatoosi Polyposis coli (FAP), perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalisyöpä (HNPCC), aktiivinen Crohnin tauti tai aktiivinen haavainen paksusuolentulehdus.

     5) Laaja kasvu ristiluun kallo-osaan (S3:n yläpuolella) tai lumbosakraalisiin hermojuuriin, mikä viittaa siihen, että leikkaus ei ole koskaan mahdollista, vaikka kasvaimen koon pieneneminen olisi huomattavaa.

     6) Tunnettu DPD-puutos. 7) Pysyvä perifeerinen hermotoksisuus > luokka 2. 8) Suolen tukos. Potilaat, joilla on primaarisesta peräsuolen kasvaimesta johtuva suolistotukos ja jotka voisivat osallistua tutkimukseen, voidaan ottaa mukaan johdannaissuolen leikkauksen jälkeen.

     9) Mikä tahansa aikaisempi hoito PD1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi. 10) Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms, laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjauksella.

     11) Immunosuppressiivisen lääkityksen nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia . Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).
   • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.

   • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-esilääkitys).

     12) Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämistä koskevissa kriteereissä määritellyt laboratorioarvot

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

     13) Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

     14) Aiempi sädehoito lantion alueella (esim. eturauhas) tai aikaisempi peräsuolen leikkaus (esim. TEM).

     15) Allogeenisten elinsiirtojen historia. 16) Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Graves' sairaus, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   • Potilaat, joilla on pelkällä ruokavaliolla hallinnassa oleva keliakia ripuli tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
   • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigomaligna ilman taudin merkkejä

   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista 19) Aiempi aktiivinen primaarinen immuunipuutos 20) Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositutkimukset paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu) positiivinen HBV-pinta-antigeenitulos (HBsAg), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

     21) Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

     22) Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.

     23) Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

     24) Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

     25) Tunnettu allergia tai yliherkkyys IP:lle tai jollekin apuaineelle