Durvalumab (MEDI4736) Pluss total neoadjuvant terapi (TNT) ved lokalt avansert rektalkreft (DUREC)

Inklusjonskriterier:

- 1) Skriftlig informert samtykke innhentet fra pasienten før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

2) Alder > 18 år ved studiestart. 3) Må ha en forventet levetid på minst 12 uker. 4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. 5) Kroppsvekt >30 kg. 6) Biopsipåvist, nydiagnostisert primært rektalt adenokarsinom, med den nederste delen av svulsten mindre enn 12 cm fra analkanten ved bruk av et rigid rektoskop eller fleksibelt endoskop.

7) Obligatorisk svulst- og blodprøver for translasjonsforskning. 8) Høyrisiko MR-definert endetarmskreft: Tilstedeværelse av minst 1 av følgende ved høyoppløselig tynnskive MR (3 mm): øvre-midt-tredje svulster

-mrT3

1. Ekstramural vaskulær invasjon (EMVI) positiv
2. Ekstramural forlengelse > 5 mm til perirektalt fett

3. Mesorektal fascia (MRF) truet eller involvert (svulst eller lymfeknute < 1 mm fra MRF) -mrT4 Distale tredje svulster (≤5 cm fra analkanten) - mrT3-svulst ved eller under levatorer - T4 som over N2 (≥4 lymfeknuter ved mesorectum) radiologisk tyder på metastatiske lymfeknuter) 9) Ingen kontraindikasjoner for kjemoterapi og strålebehandling 10) Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   - Hemoglobin ≥9,0 g/dL.

   - Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500 per mm3.

   - Antall blodplater ≥100 000 per mm3.

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med sin lege.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense.
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller kalkulert kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

   Menn:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) 11) Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter . Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   - Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

   • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

     12) Pasienter som er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

   Ekskluderingskriterier:

   • 1) Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 6 månedene.

     2) Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.

     3) Tidligere behandling for endetarmskreft. 4) Tilstedeværelse av metastatisk sykdom eller tilbakevendende rektalsvulst. Familiær adenomatose polyposis coli (FAP), arvelig ikke-polyposis kolorektal kreft (HNPCC), aktiv Crohns sykdom eller aktiv ulcerøs kolitt.

     5) Utstrakt vekst inn i den kraniale delen av korsbenet (over S3) eller de lumbosakrale nerverøttene, noe som indikerer at kirurgi aldri vil være mulig selv om det sees betydelig svulstnedskjæring.

     6) Kjent DPD-mangel. 7) Vedvarende perifer nevral toksisitet > grad 2. 8) Intestinal okklusjon. Pasienter med intestinal okklusjon på grunn av den primære rektaltumoren, som kan delta i studien, kan inkluderes etter en avledet tarmkirurgi.

     9) Eventuell tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab. 10) Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon.

     11) Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid . Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.

   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

     12) Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.

   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

     13) Enhver samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

     14) Tidligere strålebehandling i bekkenregionen (f.eks. prostata) eller tidligere rektalkirurgi (f.eks. TEM).

     15) Historie med allogen organtransplantasjon. 16) Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [gravebetennelse, granulitt, polyangi sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene 17) Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke 18) Anamnese med annen primær malignitet unntatt for
   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigomaligna uten tegn på sykdom

   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom 19) Anamnese med aktiv primær immunsvikt 20) Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

     21) Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

     22) Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.

     23) Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

     24) Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

     25) Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IP eller ethvert hjelpestoff