Дурвалумаб (MEDI4736) плюс тотальная неоадъювантная терапия (ТНТ) при местнораспространенном раке прямой кишки (DUREC)

Критерии включения:

- 1) Письменное информированное согласие, полученное от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

2) Возраст > 18 лет на момент начала обучения. 3) Ожидаемая продолжительность жизни должна быть не менее 12 недель. 4) Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) с рабочим статусом 0 или 1. 5) Масса тела >30 кг. 6) Подтвержденная биопсией, впервые диагностированная первичная аденокарцинома прямой кишки, с нижней частью опухоли менее 12 см от анального края с использованием жесткого ректоскопа или гибкого эндоскопа.

7) Обязательные образцы опухоли и крови для трансляционных исследований. 8) Рак прямой кишки с высоким риском, определяемый МРТ: наличие по крайней мере 1 из следующих признаков на тонкосрезовой МРТ высокого разрешения (3 мм): опухоли верхней и средней трети

-мрТ3

1. Экстрамуральная сосудистая инвазия (EMVI) положительная
2. Экстрамуральное распространение > 5 мм в периректальный жир

3. Угроза или поражение мезоректальной фасции (MRF) (опухоль или лимфатический узел <1 мм от MRF) -mrT4 Опухоли дистальных отделов трети (≤5 см от края анального отверстия) - mrT3 опухоль на уровне леваторов или ниже - T4, как указано выше N2 (≥4 лимфатических узлов в мезоректуме рентгенологически предполагают наличие метастазов в лимфатических узлах) 9) Нет противопоказаний к химиотерапии и лучевой терапии 10) Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   - Гемоглобин ≥9,0 г/дл.

   - Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500 на мм3.

   - Количество тромбоцитов ≥100 000 на мм3.

   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом.
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы.
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл) . Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   - Женщины в возрасте до 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения. или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

   • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

     12) Пациенты, желающие и способные соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

   Критерий исключения:

   • 1) Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 6 месяцев.

     2) Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только оно не является обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или в период последующего наблюдения интервенционного исследования.

     3) Предшествующая терапия рака прямой кишки. 4) Наличие метастатического заболевания или рецидива опухоли прямой кишки. Семейный аденоматоз, полипоз толстой кишки (FAP), наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), активная болезнь Крона или активный язвенный колит.

     5) Обширный рост в краниальную часть крестца (выше S3) или корешков пояснично-крестцового нерва, указывающий на то, что операция никогда не будет возможной, даже если будет видно значительное уменьшение размера опухоли.

     6) Известный дефицит DPD. 7) Стойкая периферическая нервная токсичность >2 степени. 8) Непроходимость кишечника. Пациенты с кишечной окклюзией из-за первичной опухоли прямой кишки, которые могли участвовать в исследовании, могут быть включены после производной операции на кишечнике.

     9) Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб. 10) Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.

     11) Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. . Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.

   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

     12) Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.

   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

     13) Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

     14) Предыдущая лучевая терапия в области таза (например, предстательной железы) или предшествующие операции на прямой кишке (например, ТЭМ).

     15) История аллогенной трансплантации органов. 16) Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой 17) Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диарея или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие 18) Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением
   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
   • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или лентигомалигна без признаков заболевания

   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания 19) Активный первичный иммунодефицит в анамнезе 20) Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

     21) Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

     22) Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.

     23) Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

     24) Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и вряд ли пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

     25) Известная аллергия или гиперчувствительность к IP или любому вспомогательному веществу.