Durvalumab (MEDI4736) Plus total neoadjuvant terapi (TNT) vid lokalt avancerad rektalcancer (DUREC)

Inklusionskriterier:

- 1) Skriftligt informerat samtycke erhållits från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

2) Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart. 3) Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor. 4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1. 5) Kroppsvikt >30 kg. 6) Biopsibeprövad, nydiagnostiserat primärt rektalt adenokarcinom, med den lägsta delen av tumören mindre än 12 cm från analkanten med hjälp av ett stelt rektoskop eller flexibelt endoskop.

7) Obligatoriska tumör- och blodprover för translationell forskning. 8) Högrisk MRT-definierad ändtarmscancer: Förekomst av minst 1 av följande på högupplöst, tunna skivor MRT (3 mm): övre-mellan tredje tumörer

-mrT3

1. Extramural vaskulär invasion (EMVI) positiv
2. Extramural förlängning > 5 mms till perirektalt fett

3. Mesorektal fascia (MRF) hotad eller involverad (tumör eller lymfkörtel < 1 mm från MRF) -mrT4 Distala tredje tumörer (≤5 cm från analkanten) - mrT3-tumör vid eller under levatorer - T4 enligt ovan N2 (≥4 lymfkörtlar vid mesorektum) radiologiskt tyder på metastaserande lymfkörtlar) 9) Inga kontraindikationer för kemoterapi och strålbehandling 10) Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   - Hemoglobin ≥9,0 g/dL.

   - Absolut neutrofilantal (ANC) >1500 per mm3.

   - Trombocytantal ≥100 000 per mm3.

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns.
   • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatinin CL >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

   Män:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) 11) Bevis på postmenopausalt status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter . Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

   - Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling och om de har luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausal intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

   • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

     12) Patienter som är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive genomgår behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

   Exklusions kriterier:

   • 1) Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 6 månaderna.

     2) Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.

     3) Tidigare behandling för ändtarmscancer. 4) Förekomst av metastaserande sjukdom eller återkommande rektaltumör. Familjär adenomatos polypos coli (FAP), ärftlig icke-polypos kolorektal cancer (HNPCC), aktiv Crohns sjukdom eller aktiv ulcerös kolit.

     5) Omfattande tillväxt in i kranialdelen av korsbenet (ovanför S3) eller lumbosakrala nervrötter, vilket indikerar att operation aldrig kommer att vara möjlig även om en betydande tumörminskning kan ses.

     6) Känd DPD-brist. 7) Ihållande perifer neural toxicitet > grad 2. 8) Intestinal ocklusion. Patienter med intestinal ocklusion på grund av den primära rektaltumören, som skulle kunna delta i studien, kan inkluderas efter en härledd tarmkirurgi.

     9) All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab. 10) Medel-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering.

     11) Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid . Följande är undantag från detta kriterium:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.

   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).

     12) Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.

   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.

     13) Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

     14) Tidigare strålbehandling i bäckenregionen (t.ex. prostata) eller tidigare rektaloperationer (t.ex. TEM).

     15) Historik om allogen organtransplantation. 16) Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [gravinflammation, polyangiculitis] sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
   • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   • Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet 17) Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke 18) Historik med annan primär malignitet utom för
   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigomaligna utan tecken på sjukdom

   • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom 19) Historik med aktiv primär immunbrist 20) Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

     21) Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

     22) Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.

     23) Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

     24) Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav.

     25) Känd allergi eller överkänslighet mot IP eller något hjälpämne