Durvalumab (MEDI4736) plus totale neoadjuvante therapie (TNT) bij lokaal gevorderde endeldarmkanker (DUREC)

Inclusiecriteria:

- 1) Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

2) Leeftijd > 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie. 3) Moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken 4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. 5) Lichaamsgewicht >30 kg. 6) Door biopsie bewezen, nieuw gediagnosticeerd primair rectaal adenocarcinoom, met het laagste deel van de tumor op minder dan 12 cm van de anale rand met behulp van een stijve rectoscoop of flexibele endoscoop.

7) Verplichte tumor- en bloedmonsters voor translationeel onderzoek. 8) MRI-gedefinieerde endeldarmkanker met hoog risico: Aanwezigheid van ten minste 1 van de volgende op dunne-plak-MRI met hoge resolutie (3 mm): Upper-Middle Third Tumors

-mrT3

1. Extramurale vasculaire invasie (EMVI) positief
2. Extramurale extensie > 5 mm in perirectaal vet

3. Mesorectale fascia (MRF) bedreigd of betrokken (tumor of lymfeklier < 1 mm van MRF) -mrT4 Distale derde tumoren (≤5 cm van anale rand) - mrT3-tumor op of onder levators - T4 zoals boven N2 (≥4 lymfeklieren op mesorectum radiologisch suggestief voor gemetastaseerde lymfeklieren) 9) Geen contra-indicaties voor chemotherapie en radiotherapie 10) Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   - Hemoglobine ≥9,0 g/dl.

   - Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1500 per mm3.

   - Aantal bloedplaatjes ≥100.000 per mm3.

   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
   • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal.
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   reuen:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl) 11) Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten . Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   - Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

   • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

     12) Patiënten die bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

   Uitsluitingscriteria:

   • 1) Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 6 maanden.

     2) Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.

     3) Voorafgaande therapie voor endeldarmkanker. 4) Aanwezigheid van metastatische ziekte of terugkerende rectale tumor. Familiale adenomatose Polyposis coli (FAP), erfelijke non-polyposis colorectale kanker (HNPCC), actieve ziekte van Crohn of actieve colitis ulcerosa.

     5) Uitgebreide groei in het craniale deel van het heiligbeen (boven S3) of de lumbosacrale zenuwwortels, wat aangeeft dat een operatie nooit mogelijk zal zijn, zelfs niet als een substantiële verkleining van de tumor wordt gezien.

     6) Bekende DPD-deficiëntie. 7) Aanhoudende perifere neurale toxiciteit > graad 2. 8) Intestinale occlusie. Patiënten met intestinale occlusie als gevolg van de primaire rectumtumor, die zouden kunnen deelnemen aan de studie, kunnen worden geïncludeerd na een afgeleide darmoperatie.

     9) Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab. 10) Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie.

     11) Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd . Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.

   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

     12) Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.

   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

     13) Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

     14) Eerdere radiotherapie in het bekkengebied (bijv. prostaat) of eerdere rectale chirurgie (bijv. TEM).

     15) Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie. 16) Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves' ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie onder controle gehouden door alleen een dieet 17) Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereiste zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen substantieel zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen 18) Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve
   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigomaligna zonder tekenen van ziekte

   • Adequaat in situ behandeld carcinoom zonder bewijs van ziekte 19) Voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie 20) Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

     21) Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

     22) Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.

     23) Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

     24) Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

     25) Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP of een hulpstof