Durwalumab (MEDI4736) plus całkowita terapia neoadiuwantowa (TNT) w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy (DUREC)

Kryteria przyjęcia:

- 1) Pisemna świadoma zgoda uzyskana od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

2) Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów. 3) Oczekiwana długość życia musi wynosić co najmniej 12 tygodni. 4) Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. 5) Masa ciała >30 kg. 6) Potwierdzony biopsją, nowo rozpoznany pierwotny gruczolakorak odbytnicy, z najniższą częścią guza poniżej 12 cm od brzegu odbytu przy użyciu sztywnego rektoskopu lub giętkiego endoskopu.

7) Obowiązkowe próbki guza i krwi do badań translacyjnych. 8) Rak odbytnicy wysokiego ryzyka rozpoznany w badaniu MRI: obecność co najmniej 1 z następujących cech w obrazie MRI o wysokiej rozdzielczości w cienkowarstwowym obrazie MRI (3 mm): Guzy górnego i środkowego trzeciego stopnia

-mrT3

1. Inwazja naczyń zewnętrznych (EMVI) dodatnia
2. Zewnętrzne rozszerzenie > 5 mm w tkankę tłuszczową okołoodbytniczą

3. Zagrożona lub zajęta powięź mezorektalna (MRF) (guz lub węzeł chłonny < 1 mm od MRF) -mrT4 Dystalny trzeci guz (≤5 cm od krawędzi odbytu) - mrT3 guz na lub poniżej dźwigaczy - T4 jak wyżej N2(≥4 węzły chłonne w mezorektum radiologiczne sugerujące przerzuty do węzłów chłonnych) 9) Brak przeciwwskazań do chemioterapii i radioterapii 10) Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak określono poniżej:

   - Hemoglobina ≥9,0 g/dl.

   - Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500 na mm3.

   - Liczba płytek krwi ≥100 000 na mm3.

   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy.
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min) = Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl) 11) Dowody na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą . Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   - Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie będą miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

   • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

     12) Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

   Kryteria wyłączenia:

   • 1) Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

     2) Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

     3) Wcześniejsze leczenie raka odbytnicy. 4) Obecność choroby przerzutowej lub nawracającego guza odbytnicy. Rodzinna gruczolakowata polipowatość coli (FAP), dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego (HNPCC), aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna lub aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

     5) Rozległy wzrost w części czaszkowej kości krzyżowej (powyżej S3) lub korzeni nerwów lędźwiowo-krzyżowych wskazujący, że operacja nigdy nie będzie możliwa, nawet jeśli widoczne będzie znaczne zmniejszenie rozmiaru guza.

     6) Znany niedobór DPD. 7) Trwała obwodowa toksyczność nerwowa > stopnia 2. 8) Niedrożność jelit. Pacjenci z niedrożnością jelit z powodu pierwotnego guza odbytnicy, którzy mogliby wziąć udział w badaniu, mogą zostać włączeni do badania po operacji jelita pochodnego.

     9) Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem. 10) Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Fridericii.

     11) Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu . Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.

   • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).

     12) Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

     13) Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

     14) Wcześniejsza radioterapia w okolicy miednicy (np. prostaty) lub wcześniejszą operacją odbytnicy (np. TEM).

     15) Historia allogenicznych przeszczepów narządów. 16) Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa choroba reumatoidalna, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą 17) Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi trwające lub czynne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania, istotnie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody 18) Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem
   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigomaligna bez objawów choroby

   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby 19) Czynny pierwotny niedobór odporności w wywiadzie 20) Czynne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znane dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

     21) Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

     22) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.

     23) Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

     24) Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

     25) Znana alergia lub nadwrażliwość na IP lub jakąkolwiek substancję pomocniczą