Durvalumab (MEDI4736) Plus total neoadjuverende terapi (TNT) ved lokalt avanceret rektalcancer (DUREC)

Inklusionskriterier:

- 1) Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

2) Alder > 18 år ved studieoptagelse. 3) Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger 4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. 5) Kropsvægt >30 kg. 6) Biopsi-bevist, nydiagnosticeret primært rektalt adenokarcinom, med den nederste del af tumoren mindre end 12 cm fra analkanten ved brug af et stift rektoskop eller fleksibelt endoskop.

7) Obligatoriske tumor- og blodprøver til translationel forskning. 8) Højrisiko MR-defineret endetarmskræft: Tilstedeværelse af mindst 1 af følgende ved høj opløsning, tynde skive MR (3 mm): Øvre-midt-tredje tumorer

-mrT3

1. Ekstramural vaskulær invasion (EMVI) positiv
2. Ekstramural forlængelse > 5 mms ind i perirektalt fedt

3. Mesorektal fascia (MRF) truet eller involveret (tumor eller lymfeknude < 1 mm fra MRF) -mrT4 Distale tredje tumorer (≤5 cm fra anal rand) - mrT3 tumor ved eller under levatorer - T4 som ovenfor N2 (≥4 lymfeknuder ved mesorectum) radiologisk tyder på metastatiske lymfeknuder) 9) Ingen kontraindikationer til kemoterapi og strålebehandling 10) Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   - Hæmoglobin ≥9,0 g/dL.

   - Absolut neutrofiltal (ANC) >1500 pr. mm3.

   - Blodpladetal ≥100.000 pr. mm3.

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse.
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Mænd:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL) 11) Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter . Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   - Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

     12) Patienter, der er villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

   Ekskluderingskriterier:

   • 1) Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 6 måneder.

     2) Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

     3) Forudgående behandling for endetarmskræft. 4) Tilstedeværelse af metastatisk sygdom eller tilbagevendende rektal tumor. Familiær adenomatose polyposis coli (FAP), arvelig non-polypose kolorektal cancer (HNPCC), aktiv Crohns sygdom eller aktiv colitis ulcerosa.

     5) Omfattende vækst ind i den kraniale del af korsbenet (over S3) eller de lumbosakrale nerverødder, hvilket indikerer, at operation aldrig vil være mulig, selvom der ses en betydelig tumornedskæring.

     6) Kendt DPD-mangel. 7) Vedvarende perifer neural toksicitet > grad 2. 8) Intestinal okklusion. Patienter med intestinal okklusion på grund af den primære rektaltumor, som kunne deltage i undersøgelsen, kan inkluderes efter en afledt tarmkirurgi.

     9) Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab. 10) Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion.

     11) Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid . Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.

   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning).

     12) Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.

   • Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

     13) Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

     14) Tidligere strålebehandling i bækkenregionen (f.eks. prostata) eller tidligere rektaloperationer (f.eks. TEM).

     15) Historie om allogen organtransplantation. 16) Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [Granulomatose med polyangiitis sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene 17) Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke 18) Anamnese med en anden primær malignitet undtagen f.
   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigomaligna uden tegn på sygdom

   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom 19) Anamnese med aktiv primær immundefekt 20) Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

     21) Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

     22) Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.

     23) Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

     24) Investigatorens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

     25) Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP eller ethvert hjælpestof