Durvalumab (MEDI4736) más terapia neoadyuvante total (TNT) en cáncer de recto localmente avanzado (DUREC)

Criterios de inclusión:

- 1) Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

2) Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio. 3) Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas 4) Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1. 5) Peso corporal >30 kg. 6) Adenocarcinoma primario de recto recién diagnosticado, comprobado por biopsia, con la parte inferior del tumor a menos de 12 cm del borde anal utilizando un rectoscopio rígido o un endoscopio flexible.

7) Muestras obligatorias de tumor y sangre para investigación traslacional. 8) Cáncer de recto definido por IRM de alto riesgo: Presencia de al menos 1 de los siguientes en IRM de corte fino y alta resolución (3 mm): Tumores del tercio medio superior

-mrT3

1. Invasión vascular extramural (EMVI) positivo
2. Extensión extramural > 5 mm en la grasa perirrectal

3. Fascia mesorrectal (MRF) amenazada o involucrada (tumor o ganglio linfático < 1 mm de MRF) -mrT4 Tumores del tercio distal (≤5 cm desde el borde anal) -mrT3 tumor en o debajo de los elevadores -T4 como arriba N2(≥4 ganglios linfáticos en el mesorrecto radiológicamente sugestivos de ganglios linfáticos metastásicos) 9) Sin contraindicaciones para la quimioterapia y la radioterapia 10) Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   - Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

   - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500 por mm3.

   - Recuento de plaquetas ≥100.000 por mm3.

   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad.
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) 11) Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas . Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   - Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución. o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

     12) Pacientes que deseen y puedan cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

   Criterio de exclusión:

   • 1) Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses.

     2) Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

     3) Terapia previa para el cáncer de recto. 4) Presencia de enfermedad metastásica o tumor rectal recurrente. Adenomatosis familiar poliposis coli (FAP), cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), enfermedad de Crohn activa o colitis ulcerosa activa.

     5) Crecimiento extenso en la parte craneal del sacro (por encima de S3) o las raíces nerviosas lumbosacras, lo que indica que la cirugía nunca será posible incluso si se observa una reducción sustancial del tamaño del tumor.

     6) Deficiencia conocida de DPD. 7) Toxicidad neural periférica persistente > grado 2. 8) Oclusión intestinal. Los pacientes con oclusión intestinal por tumor primario de recto, que pudieran participar en el estudio, podrán ser incluidos tras una cirugía intestinal derivativa.

     9) Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab. 10) Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.

     11) Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente . Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
   • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.

   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

     12) Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.

   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

     13) Cualquier quimioterapia, IP, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

     14) Radioterapia previa en la región pélvica (p. próstata) o cirugía rectal previa (por ejemplo, TEM).

     15) Antecedentes de trasplante alogénico de órganos. 16) Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, síndrome de Graves enfermedad, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta 17) Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito 18) Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto
   • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigomaligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad

   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad 19) Historia de inmunodeficiencia primaria activa 20) Infección activa incluyendo tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (conocida resultado positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

     21) Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

     22) Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.

     23) Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio oa cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

     24) El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

     25) Alergia o hipersensibilidad conocida a la IP o a algún excipiente