局所進行直腸癌におけるデュルバルマブ (MEDI4736) + 術前補助療法 (TNT) (DUREC)

包含基準:

- 1) スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者から得られた書面によるインフォームドコンセント。

2) 研究登録時の年齢 > 18 歳。 3）少なくとも12週間の平均余命が必要です 4）Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1です。 5）体重> 30kg。 6) 生検で証明された、新たに診断された原発性直腸腺癌で、直腸硬性鏡または軟性内視鏡を使用して腫瘍の最下部が肛門縁から 12 cm 未満である。

7) トランスレーショナルリサーチのための必須の腫瘍および血液サンプル。 8) MRIで定義された高リスクの直腸癌: 高解像度、薄スライスMRI (3 mm) で以下の少なくとも1つが存在する: 上部-中部3番目の腫瘍

-mrT3

1. -壁外血管浸潤（EMVI）陽性
2. 直腸周囲脂肪への5mmを超える壁外伸展

3. 直腸間膜筋膜 (MRF) が脅かされているか関与している (腫瘍またはリンパ節が MRF から 1 mm 未満) -mrT4 遠位 3 番目の腫瘍 (肛門縁から 5 cm 以下) - 挙筋またはその下の mrT3 腫瘍 - N2 (直腸間膜のリンパ節が 4 つ以上) より上の T4放射線学的に転移性リンパ節を示唆する) 9) 化学療法および放射線療法に対する禁忌がない 10) 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能:

   -ヘモグロビン≥9.0 g / dL。

   -絶対好中球数（ANC）> 1500 / mm3。

   -血小板数が1mm3あたり100,000以上。

   • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限。
   • -Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの決定のための 24 時間尿収集による測定クレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/min または計算クレアチニン CL > 40 mL/min:

   男性:

   クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

   女性:

   クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) . 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

   - 50歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされますまたは外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。

   • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

     12) 治療を受けることを含む試験期間中、および追跡調査を含む予定された通院および検査を含むプロトコルを順守する意思があり、順守することができる患者。

   除外基準:

   • 1) 過去6ヶ月間に治験薬を用いた別の臨床試験に参加した患者。

     2) 別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的 (非介入的) 臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。

     3) 直腸癌に対する前治療。 4) 転移性疾患または再発性直腸腫瘍の存在。 家族性大腸腺腫症 大腸ポリポーシス (FAP)、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌 (HNPCC)、活動性クローン病または活動性潰瘍性大腸炎。

     5) 仙骨の頭蓋部分 (S3 より上) または腰仙骨神経根への広範な成長は、実質的な腫瘍の縮小が見られたとしても手術が不可能であることを示しています。

     6) 既知のDPD欠乏症。 7) 持続性末梢神経毒性 > グレード 2。 8) 腸閉塞。 研究に参加できる原発性直腸腫瘍による腸閉塞の患者は、派生的な腸手術の後に含まれる場合があります。

     9) デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤による以前の治療。 10) フリデリシア補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥470 ms に対して補正された平均 QT 間隔。

     11) デュルバルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 ただし、生理学的用量の鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは例外であり、プレドニゾン10 mg /日を超えないか、または同等のコルチコステロイド. 以下は、この基準の例外です。

   • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）。
   • プレドニゾンまたはその同等物が 10 mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイド。

   • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。

     12) 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された臨床検査値を除く、以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上

   • グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。

   • デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。

     13) 癌治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。

     14) 骨盤領域での以前の放射線療法 (例: 前立腺）または以前の直腸手術（TEMなど）。

     15) 同種臓器移植歴。 16) 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患 (炎症性腸疾患 [例: 大腸炎またはクローン病]、憩室炎 [憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群 [多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病] を含む)疾患、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症の患者
   • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
   • 食事のみで管理されているセリアック病患者 17) 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、管理されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患を含むがこれらに限定されない、管理されていない併発疾患、下痢、または研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況、有害事象の発生リスクを大幅に増加させる、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう 18) 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴
   • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
   • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは黒子悪性疾患の証拠がない

   • 適切に治療された上皮内癌であり、疾患の証拠がない 19) 活動性原発性免疫不全症の病歴 20) 結核を含む活動性感染症 (病歴、身体診察および X 線所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査)、B 型肝炎 (既知のHBV 表面抗原 (HBsAg) 陽性)、C 型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

     21) IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領した。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。

     22) 妊娠中または授乳中の女性患者、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与後 180 日までのスクリーニングから効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。

     23) 治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。

     24) 治験責任医師が本治験への参加に不適当であり、本治験の手順、制限、要件を遵守する可能性が低いと判断した患者。

     25) IPまたは賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症